静脉畸形硬化疗法的新进展

作者:未知

  【关键词】 静脉畸形;硬化疗法;进展
  DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.01.108
  静脉畸形是先天性的胚胎静脉发育时产生结构异常而导致的良性病变[1], 虽不是肿瘤性质的疾病, 但可以导致局部血管内凝血、软骨发育障碍、皮损破溃继发消化道出血、受累肢体因组织肥大致间歇性跛行等一系列并发症[2], 给患者带来了生理及心理困扰。血管内硬化治疗是通过硬化剂注射诱发病变管腔内栓子形成, 达到阻塞畸形病灶的目的, 对于体积大、范围广、边界不清或位于口鼻、关节等重要部位的静脉畸形治疗上, 能避免创伤大、出血多、不易清除干净或毁损过于严重的问题, 成为了静脉畸形最重要的治疗方法。本文就静脉畸形硬化治疗的研究进展作一综述。
  1 液体硬化剂
  1840年首次报道了无水酒精作为液体硬化剂治疗血管疾病。传统的液体硬化剂注入后易被血液稀释, 液体的层流现象使药物与血管内壁接触不完全, 导致分布不均, 影像学难以监测液体硬化剂的治疗过程, 使操作较难控制, 因此液体硬化剂疗效不稳定, 逐渐被后来产生的泡沫硬化剂取代, 成为了辅助、补充的治疗药物。液体硬化剂包括渗透型硬化剂(osmotic sclerosant) 和化学型硬化剂(chemical sclerosant)。渗透型硬化剂如高渗盐水, Sclerodex(成分包括高渗盐水、高渗葡萄糖、丙二醇、苯乙醇), 是通过渗透型脱水(osmotic dehydration)作用破坏红细胞和内皮细胞而产生硬化效应。化学型硬化剂包括无水酒精或95%酒精、多碘化碘(polyiodinated iodine)或碘油、50%奎宁乌拉坦、铬酸甘油酯(chromated glycerin)、20%水杨酸钠等, 都具有较强的直接腐蚀作用(direct corrosive effect)。
  2 泡沫硬化剂( sclerosant foam)
  1944年Orbach首先报道硬化剂的“空气阻滞术”(air-block technique)治疗静脉曲张, 这就是最早概念的泡沫硬化剂。1950年, Orbach首先将泡沫硬化剂和液体硬化剂在效力方面作了对比。1994年西班牙血管外科医生Cabrera申请了泡沫硬化剂和微泡沫(microfoam)相关专利。泡沫硬化剂是硬化剂原液与气体充分混合而制[3], 比液体硬化剂致密性和粘附性大, 因此与血管壁接触时间长, 泡沫表面张力在局部形成气体栓子“驱赶血流”, 避免其迅速被血液稀释。泡沫硬化剂与血管内皮接触面积大, 因此其用量比液体硬化剂少, 不良反应减少, 当硬化剂为液体形态时, 静脉管腔硬化闭塞后收缩空间小, 泡沫硬化剂使管腔内存在的大部分为气体, 可促使血管发生痉挛, 并且泡沫硬化剂体积较液体硬化剂大, 注入管腔或血管旁后可通过压迫作用封闭病灶和与其相互沟通的侧支循环[4], 纤维化后病变缩小程度更大, 疗效更好。泡沫硬化剂的治疗效果与硬化剂种类和其稳定性密切相关, 硬化剂泡沫直径越大、制备后放置时间越长, 药物稳定性越差。用于制作泡沫硬化剂的主要为清洁剂类硬化剂(detergent sclerosant), 按照泡沫直径可将硬化剂泡沫分为微泡沫(直径100~250 μm)、小泡沫(直径250~500 μm), 大泡沫(直径>500 μm)[3], 药物液气比例和制备方式决定泡沫直径。2008年Wollmann[5]报道液气比例为1∶4时血液置换能力最好。同年, Morrison等[6]发现用二氧化碳(CO2)作发泡气体的硬化剂比用空气制成的硬化剂产生的不良反应少。泡沫硬化剂的制备方式随着硬化剂治疗的发展逐渐统一化, 2003年, 第一届欧洲泡沫硬化疗法共识会议(European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy)上首次规范了三种制备法[7]:① Monfreux法(MUS法), ②Tessari法(SFT法), ③双注射器法(DSS法)。目前, 由于MUS法制成的泡沫硬化剂稳定性差, 已极少在临床使用;而由于Tessari法产生的泡沫黏腻细小, 在临床应用最广;DSS法制得的泡沫同样较为优质[8-10], 但该方法操作上没有Tessari法简便易行。
  2000年, 意大利血管外科醫生Tessari首次展示了制作泡沫硬化剂的“涡流技术”(Tourbillon technique)。2001年Tessari法正式发表:用三通管连接一个装有1 ml的硬化剂原液的注射器和1个抽有4 ml气体的注射器, 来回快速推注15~20次, 在完成10次推注后将通道口关小, 帮助迅速产生细腻如奶油的泡沫。Cabrera等[11]首次报道泡沫硬化疗法(Foam sclerotherapy)治疗静脉畸形, 疗效显著。2008年Yamaki等 [12]研究发现泡沫硬化剂治疗静脉畸形复发率低且疗效高于使用液体硬化剂。2013年, 泡沫硬化剂治疗血管性疾病临床指南[13]推出, 并证实泡沫硬化疗法对静脉畸形效果卓越。2014年van der Vleuten等[14]对比静脉畸形的8种治疗方法, 得出泡沫硬化剂治疗静脉畸形较为合适。泡沫硬化剂治疗的禁忌证有:①动脉畸形或动静脉瘘;②局部炎症破溃;③有硬化剂过敏史;既往硬化治疗后出现功能障碍;④卵圆孔未闭;⑤深静脉血栓形成(DVT)或因妊娠等因素致血液呈高凝状态[13];⑥患者合并全身多种疾病, 如心脑血管疾病、糖尿病微血管病变、呼吸功能障碍、肝肾功能衰竭、精神障碍无法完成治疗。2006年第二届欧洲泡沫硬化疗法共识会议(2nd European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy)申明了泡沫硬化治疗的适应证及安全性, 建议MUS法制备的泡沫硬化剂单次原液用量应<4 ml, Tessari法用量控制在6~8 ml[15]。   2013年欧洲硬化指南指出硬化剂每次用量应严格控制<10 ml, 剂量过大可能导致出现胸闷、干咳、黑曚甚至一过性缺血性休克。Munavalli等[16]将泡沫硬化疗法的不良反应分为常见但短暂的并发症、罕见但自限性的并发症和罕见的严重并发症。常见的并发症有毛细管扩张性血管丛生(telangiectatic matting)、色素沉着[17](postsclerotherapy pigmentation)、注射疼痛(pain with injection)、注射后刺痒(urtication post-injection), 其他罕见的并发症包括过敏反应、深静脉血栓形成、组织坏死、神经损害等[18-21]。不良反应的发生与硬化剂注射过程、患者全身状况和皮肤类型、病变部位和分型等种种因素有关[22], 预防的方法有[23]:①以CO2为发泡气体制作泡沫硬化剂;②选择皮肤完整的病灶周围部位为穿刺点, 可避免浅表静脉畸形治疗后皮肤坏死;③若病变在肢体部位, 在术中将患肢保持抬高30°, 直至注射完毕后5~10 min, 可使进入全身循环的气体量有效减少;④在彩超引导或DSA监视下治疗, 泡沫影充盈病灶>70%为治疗有效指征;⑤多点注射, 每点泡沫注射量在4~8 ml, 每次治疗时间间隔≥2周;⑥对于范围大的复杂静脉畸形予以分区或分段治疗, 每次治疗泡沫总量≤40 ml, 必要时与其他治疗方法联合应用;⑦硬化剂治疗后加压包扎或穿Ⅰ~Ⅱ级[20~40 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)]弹力袜>2天, 可有效防止术区毛细血管扩张和血栓性浅静脉炎, 采用激光治疗可缓解毛细血管丛生症;⑧高排低阻型静脉畸形和位于面中部1/3的病灶尽量不采用泡沫硬化剂注射治疗。
  3 硬化治疗辅助技术
  3. 1 双针技术 双针技术是指在静脉畸形病灶内或分别在血窦和流出道内插入两根穿刺针(22G或21G), 当通过其中一根穿刺针行硬化剂注射时, 可通过观察另一根针的流出液判断硬化剂走向及充盈效果, 多余的硬化剂会从另一根针溢出, 还可防止用药过量, 通过观察穿刺针流出血液判断是否存在动脉误注, 减少治疗并发症的发生, 对于范围较大的静脉畸形, 还可采用“三针法”以产生更高效的静脉血窦内灌流。临床上使用时值得注意的是:①穿刺针内径选择[24]:穿刺针不宜过细, 且保持针管引流通畅, 必要时使用空针抽吸, 避免静脉血凝块阻塞针管, 但穿刺针过粗亦易引起副损伤, 注射治疗完成后血管壁闭合延迟, 硬化剂溢漏, 严重者可引发局部破溃、坏死。②优先选用静脉预置套管针[25], 套管针可避免针头脱出畸形管腔或划破静脉壁。③注射同时可在另一穿刺针进行回抽产生负压, 有利于药物迅速弥散, 减少进入体循环的药量或气体量。
  3. 2 彩超引导、监测及疗效评估 2001年, 西班牙血管外科
  医生Cabrera等[26]首次报道超声引导下泡沫硬化剂治疗。彩超可通过二维灰阶图、彩色多普勒血流成像CDFI和血流频谱综合分析病变情况:静脉畸形的超声灰阶声像图表现为边界清晰、形态不规则的不均匀内部回声, 流速正常, 阻力指数较高, 偶可见强回声伴声影的静脉石;若病变以扩张的静脉为主, 超声显示静脉管腔呈囊腔状低回声, 可被压缩, 若以静脉管壁细胞为主, 则回声增多, 较不易被压缩。彩超可引导液体硬化剂或泡沫硬化剂治疗中进针时针尖走向, 对于多次治疗后的残余病灶也能准确定位, 防止周围组织损伤, 配合多普勒血流频谱, 可判断动脉及静脉, 防止误穿, 增加安全性。注射泡沫硬化剂时因泡沫影在超声下可视, 可动态监测泡沫硬化剂充盈速度和追踪硬化剂泡沫行程, 根据泡沫充盈效果精准控制药量, 防止过度栓塞。液体硬化剂或泡沫硬化剂治疗完成后, 若原血窦区域回声增强、彩色血流信号消失则治疗有效, 还可配合静脉超声造影评估即刻治疗效果, 帮助制定诊疗计划。彩超检查无痛、无创、无放射性、可反复操作且成本较低, 可在血管畸形诊断同时进行硬化剂治疗, 提高临床诊疗效率, 利用其引导、监测及疗效评估作用可获得满意的硬化治疗效果[27, 28]。
  3. 3 数字减影血管造影(DSA)透视下充盈缺损技术和介入栓塞治疗 DSA是通过血管造影剂注射显影观察血管形态的检查, 若单纯用X线透视引导硬化治疗, 则重复注射造影剂会产生尾影干扰, 而DSA通过数字减影技术去除原有影像, 能更好地指导诊疗。DSA分为选择性动脉造影(IADSA)和静脉造影(IVDSA)两种[29-31]。动脉造影可以显示病灶的营养和回流血管, 可排除是否存在动静脉瘘。静脉造影方法有两种:①肢体顺行静脉造影, 即经手背或足背浅静脉穿刺;②病灶直接穿刺造影。DSA可辅助静脉畸形分型:①Puig等[32]根据造影观察回流静脉分型情况, Ⅰ型为孤立的畸形静脉团, Ⅱ型静脉畸形的引流静脉为正常静脉, Ⅲ型的引流静脉迂曲、增多, Ⅳ型静脉畸形为局部扩张的静脉发育异常;②根据回流速度快慢分型:低回流型是指回流静脉纤细且数量少, 造影5 min后病灶内仍有明显造影剂残留, 高回流型是指回流静脉粗大或数量多, 造影5 min后没有或仅有微量造影剂残留。“X线透视引导下的充盈缺损技术 (the filling-defects technique under fluoroscopic guidance)”和“X线透视引导下的泡沫硬化疗法(fluoroscopy-guided foam sclerotherapy)”由李龙率先提出, 先注射造影剂明确病灶情况, 再注入硬化剂直至完全替代病变腔隙中原有的造影剂, 泡沫硬化剂造影成像为低密度的充盈缺损, 操作时间长, 辐射剂量大。近年来Chen等[33]报道在DSA引导下应用碘普罗胺、1%聚桂醇和空气按照1∶2∶7混合制成的泡沫硬化剂治疗靜脉畸形安全有效。Li等[34]发现聚卡多醇与碘普罗胺按1∶2混合制备的泡沫硬化剂可用于DSA引导下静脉畸形治疗, 步骤简化, 但造影剂会否影响泡沫硬化剂特性, 还需进一步临床研究。DSA下介入栓塞静脉畸形病灶的引流静脉或对巨大静脉畸形区室化栓塞[35]有利于硬化剂疗效的提高, 治疗血管畸形常用的栓塞剂有明胶海绵、碘化油、无水乙醇、聚乙烯醇颗粒栓塞剂(PVA)和粘合剂(Ethibloc)。还有研究报道[36]X线透视下局部压迫回流静脉或注射前扎止血带使硬化剂在病灶停留时间延长, 介入栓塞和局部压迫时都要注意, 若血管再通时是否会产生静脉血栓流动, 以及可通过再次造影明确有无代偿的异常循环开放。   4 討论
  血管内硬化治疗由于开展难度低、操作可复制性强、安全有效且廉价, 现已成为静脉畸形的一线治疗方式, 硬化治疗的辅助技术可根据病灶情况联合利用, 如在DSA引导下的介入+充盈缺损技术、双针技术+充盈缺损技术等[37]。这些辅助技术和硬化剂的选择要求掌握各治疗方法的适应证、禁忌证, 从长期性、全局化角度明确硬化剂药物间的拮抗和协同关系, 对每次治疗进行合理疗效评估, 使硬化治疗真正个体化、精准化。
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  [收稿日期:2018-07-04]
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