血清转氨酶水平与多发性硬化患者血脑屏障破坏的相关性研究

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　　摘要：目的  探究多發性硬化（MS）患者血清中谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）水平和临床特点之间的关系。方法  收集中山大学附属第三医院神经内科2010年1月～2016年12月99例首次确诊为MS患者作为MS组，选择同期103名健康体检者作为对照组。检测两组血清AST、ALT水平，同时将MS组患者的扩展残疾状况评分（EDSS）及头颅磁共振结果（MRI）病灶活动性纳入统计，比较两组血清AST、ALT水平，分析AST、ALT水平与疾病活动性以及EDSS评分的相关性。结果  MS组患者血清ALT水平高于正常组[（28.55±2.68）U/L vs （19.86±1.67）U/L]，差异有统计学意义（P<0.05）;MS组患者AST/ALT水平较正常组降低[（1.06±0.09）vs （1.37±0.07）]，差异有统计学意义（P<0.05）;MS组男性患者血清ALT水平高于对照组男性，男性及女性患者的AST/ALT值均低于对照组的男性和女性，差异均有统计学意义（P<0.05）;MS组患者男性血清ALT水平高于女性患者，AST/ALT低于女性患者，差异均有统计学意义（P<0.05）;未发现ALT、AST水平和EDSS评分及MRI病灶活动性之间有相关性。结论  MS患者血清转氨酶水平高于正常人群，其可能是MS患者血脑屏障破坏的一个生物学标记物。
　　关键词：谷丙转氨酶;谷草转氨酶;多发性硬化;血脑屏障
　　中图分类号：R744.5                                    文献标识码：A                              DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.032
　　文章编号：1006-1959（2019）06-0105-03
　　Abstract：Objective  To investigate the relationship between serum aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT） levels and clinical features in patients with multiple sclerosis （MS）.Methods  The Department of Neurology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University was collected from January 2010 to December 2016. The first time was confirmed as MS in 99 patients. The 103 healthy subjects were selected as the control group. AST and ALT levels were measured in the two groups. The extended disability status score （EDSS） and head magnetic resonance （MRI） lesion activity in the MS group were included in the statistics. The serum AST and ALT levels were compared between the two groups， and the AST and ALT levels were analyzed. Correlation with disease activity and EDSS scores.Results  The serum ALT level in the MS group was higher than that in the normal group [（28.55±2.68） U/L vs （19.86±1.67） U/L]， the difference was statistically significant （P<0.05）;The AST/ALT level in the MS group was lower than that in the normal group [（1.06±0.09） vs （1.37±0.07）]， the difference was statistically significant （P<0.05）; no ALT， AST level and EDSS score and MRI lesion activity were found. There is a correlation between them.Conclusion  Serum transaminase is significantly higher in MS than in normal group， which may be a biomarker for the destruction of blood-brain barrier in MS patients.
　　Key words：Alanine aminotransferase;Aspartate aminotransferase;Multiple sclerosis;Blood-brain barrier 　　谷丙转氨酶（AST）和谷草转氨酶（ALT）不仅来源于肝脏，同时也存在于心肌、骨骼肌、红细胞以及神经元和神经胶质细胞中[1]。目前普遍认为这两个酶是肝损伤的标记物。然而，实验和临床研究证实血清AST、ALT水平在某些动物模型和中枢神经系统疾病，如全脑缺血缺氧性猪，脑死亡的巴马小型猪以及新生儿窒息中明显增高[2]。多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统自身免疫性疾病，血脑屏障（BBB）破坏以及神经元/少突胶质细胞死亡是其病理特征[3]。目前很少有实验研究多发性硬化患者血清中AST/ALT水平，本研究比较了多发性硬化患者与正常人血清中ASL、ALT水平，观察多发性硬化患者中以上指标是否处于活动期的水平变化，研究了EDSS评分与ASL、ALT的相关性，通过以上研究试图探讨AST和ALT与MS疾病的相关性，现报告如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  收集中山大学附属第三医院神经内科2010年1月～2016年12月99例首次确诊为MS患者作为MS组，选择同期103名健康体检者作为对照组。纳入标准：符合MS的诊断依据McDonald 标准[4]。排除标准：服用激素、阿司匹林、噻嗪类利尿药、布洛芬以及其它可能增加或影响肝酶水平的药物，患有糖尿病或患有严重的肝脏、心脏、肾脏等疾病。所有患者都进行EDSS评分。若注射钆喷酸葡胺后头颅磁共振上T1加权像有一个或多个增强病灶，那么MS在MRI上属于活动期。纳入和排除标准得到脱髓鞘疾病专家胡学强教授的认证。MS组男33例，女66例，年龄21～49岁，平均年龄（34.91±10.15）岁;对照组男35例，女67例，年龄20～52岁，平均年龄（35.12±11.22）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
　　1.2方法  MS组患者于入院24 h内清晨空腹采集外周静脉血3 ml，采集标本后室温放置2 h后离心，2500 r/min，分离后取上清液，使用临床自动分析仪（高科7180-ISE，日本）检测血浆ALT和AST水平，同时计算了AST/ALT比例。对照组于门诊当天清晨空腹采集外周静脉血3 ml，相同方法检测以上指标。
　　1.3统计学方法  实验数据使用SPSS16.0统计学软件处理，计量资料以（x±s）表示，两组间的比较采用t检验。计数资料以（%）表示，两组间比较采用？字2检验。用Spearman检验来评价年龄、病程、复发次数及EDSS和血清AST、ALT水平之间的关系。P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组AST、ALT水平比较  MS组患者血清ALT水平高于对照组，MS组患者AST/ALT比例低于对照组（P<0.05）;两组血清AST水平比较，（P>0.05），见表1。
　　2.2两组患者男性和女性血清ASL、ALT水平比较  MS组患者男性血清ALT水平高于对照组男性，男性及女性患者的AST/ALT比例均低于对照组的男性和女性，（P<0.05）;MS组患者男性血清ALT水平高于女性患者，AST/ALT低于女性患者，（P<0.05），见表2。
　　2.3不同时期MS患者血清AST、ALT、AST/ALT比较  头颅MRI病灶处于活动性的多发性硬化患者的血清AST，ALT水平较非活动性患者ALT，AST水平增高，但差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
　　2.4 AST、ALT及AST/ALT与临床变量相关性  在MS患者，血清ALT水平和年龄、病程、复发次数、EDSS评分呈正相关，AST/ALT和年龄、病程、复发次数、EDSS评分负相关，但无统计学意义（P>0.05），见表4。
　　3讨论
　　血液中转氨酶的升高是组织损伤及细胞膜通透性受损的标志。在脑膜炎中，AST和ALT的酶活性和随着组织损伤的严重性增加而升高，而在MS中，血脑屏障的破坏是一个明显的病理特征[5]。大量证据证明，MS患者血脑屏障破坏且其通透性增加[6]。
　　本次研究结果显示，MS患者血清ALT水平高于对照组。同时，男性MS患者中此酶升高更明显，说明血清ALT很可能是MS血脑屏障破坏的一个标志物。然而，MRI病灶具有活动性的MS患者血清AST和ALT水平与无活动性患者比较，差异无统计学意义（P>0.05）。探讨和MS临床表现相关的指数（EDSS）发现，它们之间无相关性，说明ALT、AST等指标与MS活动性无关。
　　ALT在MS患者血清中升高的潜在机制并不明确。可能的原因为：在MS中，神经元凋亡起着至关重要的作用，当许多神经元凋亡时引起特定胞内成分渗出到细胞外以及脑脊液中。且在神经元和神经胶质细胞中已经发现AST和ALT[7]。MS中血脑屏障破坏且渗透性增加，受损细胞内渗出的酶易进入血液循环中。有研究发现在新生儿窒息中，AST、ALT、LDH等酶在血浆中明显升高[8]。
　　本次研究发现血清ALT水平在男性MS患者中高于女性。在女性MS患者中分泌的雌激素可能通过下调TH1细胞因子，上调Foxp3和毒性T淋巴细胞相关性抗原-4（CTLA-4）以活化CD4+CD25+ Treg細胞及直接保护髓鞘和少突胶质细胞等多通路中发挥重要作用，起到减轻病情[9]。如上所述，ALT可能是血脑屏障或者脑组织损伤的标记物，因此ALT在女性MS患者血清中水平稍低。另外，本次研究样本量相对较小，同时仅探讨了血清中AST和ALT的水平，并未对脑脊液中这两种酶的含量进行测定，期待未来的多中心大样本研究进一步证实AST及ALT水平与MS的相关性。
　　总之，在首次诊断为MS患者血清中发现的正常值范围内升高的肝酶，可能仅为MS的继发性改变。而男性MS患者血清中明显升高的ALT提示该酶可能和性体内激素有关。推测血清ALT可能是MS血脑屏障破坏的一个生物学标记物。 　　参考文献：
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　　[2]Leibowitz SM，Yan J.NF-κB pathways in the pathogenesis of multiple sclerosis and the therapeutic implications[J].Frontiers in molecular neuroscience，2016（9）：84.
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　　[4]Thompson AJ，Banwell BL，Barkhof F，et al.Diagnosis of multiple sclerosis： 2017 revisions of the McDonald criteria[J].The Lancet Neurology，2018，17（2）：162-173.
　　[5]Novakova L，Axelsson M，Khademi M，et al.Cerebrospinal fluid biomarkers of inflammation and degeneration as measures of fingolimod efficacy in multiple sclerosis[J].Multiple Sclerosis Journal，2017，23（1）：62-71.
　　[6]Montagne A，Barnes SR，Sweeney MD，et al.Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus[J].Neuron，2015，85（2）：296-302.
　　[7]Cramer SP，Modvig S，Simonsen HJ，et al.Permeability of the blood-brain barrier predicts conversion from optic neuritis to multiple sclerosis[J].Brain，2015，138（9）：2571-2583.
　　[8]Tatomir A，Talpos-Caia A，Anselmo F，et al.The complement system as a biomarker of disease activity and response to treatment in multiple sclerosis[J].Immunologic research，2017，65（6）：1103-1109.
　　[9]Filippi M，Rocca MA，Ciccarelli O，et al.MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis：MAGNIMS consensus guidelines[J].The Lancet Neurology，2016，15（3）：292-303.
　　收稿日期：201-1-18;修回日期：2019-1-28
　　編辑/成森
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