花生红衣药理活性与影响血小板生成有关的研究进展

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　　[摘要]血小板减少是恶性肿瘤患者化疗后最常见的并发症之一，目前常用的治疗药物起效慢、费用高，临床急需一种优质价廉的药物治疗化疗后血小板减少症。传统中医药博大精深，其理论认为“万物皆可入药”，例如日常生活中最常见的花生，中医认为花生红衣具有补血止血的功效。现代科技研究显示，花生红衣含有白藜芦醇、单宁酸、原花色素、儿茶素等丰富的活性成分。近年来，有不少学者对其药理活性进行了探索和研究，发现其止血功效可能与影响血小板生成有关。本文针对花生红衣的药理活性和影响血小板生成的相关研究进行简要概述，并对目前存在的问题进行展望，旨在为合理传承、发展传统中医药提供参考。
　　[关键词]花生红衣;药理活性;血小板生成;血小板质量
　　[中图分类号] R558+.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）7（c）-0024-03
　　[Abstract] Thrombocytopenia is one of the most common complications for cancer patients after chemotherapy， but the current commonly used drugs are slow in effect and high in price， so an effective and affordable drug for this complication is in urgentneed in clinical practice. Traditional Chinese medicine （TCM） theories are broad and profound， claiming that “everything can be used as medicine”. For example， peanut skin was found to have the function of stopping bleeding and enriching blood by TCM doctors. Scientific research shows that peanut skin contains plenty of active ingredients such as resveratrol， tannic acid， proanthocyanidin and catechin. In recent years， many scholars studied its pharmacological activity， finding that the hemostatic effect of peanut skin might be related to its effect on the production of platelets. By reviewing relevant researches on the pharmacological activity of peanut skin and the influencing factors of the production of platelets， this article is intended to discuss the existing problems， thus providing reference for the inheritance and development of Chinese medicine.
　　[Key words] Peanut skin; Pharmacological activity; Platelet production; Platelet quality
　　血小板减少是恶性肿瘤患者放化疗后最常见的并发症之一，目前主要是给予输注血小板、注射白介素-11及血小板生成素（TPO）等治疗方案，但存在起效慢、费用高、可能发生不良反应或血源性感染等风险，因此临床急需一种优质价廉的药物治疗化疗后血小板减少症。
　　TPO是血小板生成最重要的调控因子，通过激活相关信号通路而促进巨核细胞增殖、分化和成熟。中西医均认为花生红衣具有补血止血的功效，可能具有类似于TP0的作用，其对血小板生成具有调控作用。本文将花生红衣的药理活性与影响血小板生成的相关研究综述如下。
　　1花生紅衣的主要活性成分及药理活性
　　花生红衣为豆科植物花生的种皮，含有丰富的活性成分，如白藜芦醇、单宁酸、原花色素等[1]，对多种出血性疾病具有较好的疗效;其还有抗艾滋病毒作用，且日本学者已申请了专利[2]。另外，其含有丰富的甾醇酯和甘油酯，能抑制纤维蛋白溶解、促进骨髓生成血小板而缩短出血时间，并且具有增强毛细血管吸收性、调节凝血因子缺陷、提高血小板质量等功能[3]。
　　1.1单宁酸
　　有学者针对单宁酸的研究显示，单宁酸对早期巨核祖细胞的增殖无显著影响，但能激活ERKl/2信号通路从而促进巨核细胞的分化和成熟，并对电离辐射导致的巨核细胞损伤有显著的保护作用，这可能与单宁酸显著的抗氧化活性有关[4]。
　　1.2白藜芦醇
　　现有研究显示，白藜芦醇具有抗氧化、抗肿瘤[5-7]、抗炎、防止动脉粥样硬化等多种生理功能[8]，对恶性肿瘤的整个过程都表现出一定的抑制甚至逆转作用[9]。大鼠实验研究还发现，白藜芦醇在体内可与不同的雌激素位点结合，表现出类似雌激素的激动或拮抗性[10]。
　　1.3原花色素
　　原花色素是一类黄酮类化合物，广泛存在于多种植物中，是天然的抗氧化剂，其抗氧化活性是维生素C的20倍、维生素E的50倍[11]，可抑制因氧化引发的多种病症，延缓机体衰老[12]。原花色素还具有酚类特性，不同聚合度表现出不同活性，使其具有很强的生物活性[13]。因此，原花色素已受到广泛关注，被用于医药保健、食品和化妆品等领域。 　　2花生红衣影响血小板生成的相关研究
　　2.1动物实验
　　Gao等[14]报道了一项花生衣影响环磷酰胺致小鼠血小板减少模型的实验，结果显示花生红衣能够抑制Bak蛋白及Bax蛋白的表达，调控血小板凋亡通路，从而改善化疗所致血小板减少症状。杨增艳等[15]报道了另一项动物实验，主要研究花生种皮提取液对血小板减少型小鼠骨髓巨核细胞的影响。实验分别设空白组、模型组、白介素-Ⅱ对照组、花生种皮75%乙醇提取部位以及乙酸乙酯提取部位高、中、低剂量组，结果显示，除乙酸乙酯低剂量组外，其余各给药组与空白组相比血小板数目均显著提高（P<0.01）;大多数给药组红细胞、白细胞数目在一定程度上增加，提示花生种皮具有增加血小板、改善血细胞质量的作用。该实验同时也体现了不同溶剂提取的花生红衣提取液药理活性的差异。
　　2.2临床试验
　　徐朝江等[16]报道了复方花生衣糖浆治疗白细胞减少症、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜的临床研究，该研究共入组105例患者，结果显示，复方花生衣糖浆治疗白细胞减少症、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜的总有效率为98.1%。吴树铎等[17]报道了花生衣煎剂用于预防慢性丙型肝炎患者α干扰素治疗后骨髓抑制的临床研究，应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的36例慢性丙型肝炎患者在治疗过程中同时口服花生衣煎剂，而另外18例患者仅接受干扰素和利巴韦林治疗，结果显示花生衣煎剂可显著减轻干扰素所致的骨髓抑制。刘婧依等[18]报道了升血小板胶囊联合花生衣治疗特发性血小板减少性紫癜的临床研究，结果显示联合应用花生衣提取液能改善T淋巴细胞亚群比例，提高患者血小板水平，进而提高治疗效果。
　　陈祥[19]发表了一项花生衣颗粒组方治疗化疗所致血小板减少的临床研究，治疗组和对照组分别随机入组40例化疗后Ⅰ、Ⅱ度血小板减少的患者，结果显示，治疗组的血红蛋白水平、血小板计数及血小板最低值均显著升高，血小板恢复至50×109～100×109/L的时间明显缩短。葛云等[20]报道了一项应用花生衣防治化疗相关性血小板减少症的临床研究，结果显示预防性应用加味花生衣可减少化疗引起的血小板下降幅度，缩短血小板低下的持续时间。胡佳楠等[21]报道了另一项应用花生衣防治化疗所致血小板减少的临床研究，结果显示，患者化疗后24～48 h开始应用花生衣可明显改善血小板计数最低值及血小板减少的持续时间。周红芬[22]报道了另一项临床研究，将应用吉西他滨化疗后血小板减少的52例患者随机分为对照组和观察组，对照组不服用任何中药，观察组口服加味花生衣汁，结果显示，观察组的血小板减少发生率和下降幅度均明显降低，另外观察组更少使用白介素-11，且观察组血小板的恢复时间也明显缩短。
　　3小结
　　TPO主要是通过激活JAK/STAT、PI3K/Akt、MAPK等信号通路而促进巨核细胞增殖、分化和成熟。上述研究已显示花生红衣具有促进血小板生成和改善血小板质量的功效，其作用机制是否与TPO相似？目前关于这方面的研究甚少。
　　血小板由骨髓巨核细胞经过增殖、分化而产生，因此，通过促进骨髓中的巨核细胞增殖、分化，减少各种因素所导致的巨核细胞损伤，即可影响血小板的生成数量和质量。根据相关研究可以看出，花生红衣中的单宁酸、白藜芦醇、原花色素等具有抗氧化作用，可对巨核细胞损伤起到一定的防护作用[4];单宁酸可促进巨核细胞的分化与成熟[4]，几种成分的共同作用使其具有影响血小板生成及质量的功效。那么如果增加花生红衣提取液中某一种成分（如单宁酸）的比重，是否可以增加疗效呢？有待进一步进行研究。
　　不同溶劑提取的花生红衣提取液效果可能不同，比如花生红衣中的单宁酸，极易溶于有机溶剂[23];原花色素能溶于多种溶剂，如乙醇、丙酮、水、乙酸乙酯、冰醋酸等;常用的方法是用水作为提取液，但这种方法所得提取液杂质多、提取率低下。工业上常在热水中加入有机溶剂提高提取率，如加入甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮等溶剂。另外，在加入有机溶剂的基础上采用微波辅助提取法、超声波辅助提取法、酶法提取、超临界CO2萃取等，均可进一步提高提取率[24-25]。综合上述观点，有学者认为花生红衣的最佳提取工艺为无水乙醇作为提取剂、50℃恒温、料液比为1 g∶30 ml、时间5 h。此工艺条件下，花生红衣的提取含量为0.331 mg/g[23]。结合超声波、微波、纳米破壁等新技术，可能进一步提高提取率。
　　临床中常用的升白药物人粒细胞刺激因子为短效制剂，经过聚乙二醇化后即成为长效制剂，延长了半衰期，提高了血药浓度。是否可以将花生红衣中的有效成分聚乙二醇化而增加疗效？或者将花生红衣中有效成分与受体亲和物结合，增加与细胞膜受体的结合率，从而增加疗效？还有待进一步研究。
　　目前临床上治疗血小板减少的药物较少，而且副作用大、起效慢、价格昂贵，且现有药物多为注射剂型，而口服给药显然更为安全，尤其是类似食疗的药物更易被接受。因此，通过对花生红衣成分及作用机制的研究，或许能为有效防治血小板减少提供新思路，以期研制出一种辅助甚至替代传统治疗血小板减少症的药物。
　　中医药宝库博大精深，青蒿素获得诺贝尔奖就是最有力的证明，日本学者已经将花生红衣抗艾滋病毒作用申请了专利[2]，我们更应该把老祖宗留下的宝贝保护好、传承好、发展好！
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　　（收稿日期：2018-12-18  本文编辑：祁海文）
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