肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述

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　　摘要：肿瘤抗血管生成治疗主要依赖于肿瘤抗血管生成药。从当前的肿瘤治疗情况来看，肿瘤抗血管生成药有望通过与TKI、免疫治疗、化疗以及其他靶向药物组合进一步提高肿瘤的临床治疗疗效。本文基于国内外与肿瘤抗血管生成治疗有关文献资料及新闻报道的分析整理，重点讨论肿瘤抗血管生成治疗机制及相关药物、治疗手段的研究现状与进展。
　　关键词：肿瘤;抗血管生成;治疗;研究进展
　　引言
　　有数据表明，我国现在每年新发肿瘤患者有四百余万人，平均每天有超过一万人被确诊为新发病人，且发病率呈逐年上升趋势。近年来，随着国内传统化疗的发展，靶向治疗、免疫治疗等治疗手段逐渐进入到了一线、二線治疗当中，部分肿瘤如肺癌等的疗效获得了很大的改善。但是，对于一线、二线治疗失败的患者，现有的三线治疗手段缺乏公认、有效的治疗方案，患者常面临着无药可用、无处可医的困境。在肿瘤研究不断深入的情况下，抗血管生成治疗开始成为肿瘤治疗新的治疗手段，也取得了较好的临床疗效，受到了医学界的广泛认可。以下就是笔者对肿瘤抗血管生成研究进展的相关论述。
　　一、肿瘤血管生成机制
　　肿瘤血管生成因子包括VEGF、PDGF、FGF、c-Kit、TGF、TNF以及其他血管生成素等。其中，VEGF、PDGF、FGF这三个络氨酸激酶受体及相应配体在肿瘤血管生成过程中发挥了重要作用。VEGF作为肿瘤血管生成的主要因子，具有让细胞增殖的作用，FGF 和 PDGF 让血管内皮细胞趋化运动到肿瘤附近去、形成新生血管，让血管的周细胞去覆盖，形成一个血管的完整结构。就肿瘤治疗而言，倘若单单压制肿瘤的生长，肿瘤细胞就会分泌出一些拯救自己的因子，造成血管网密集的补偿;当肿瘤得到供血后，就会再次疯狂增殖，进而形成耐药肿瘤。因此在肿瘤治疗中，既要抑制肿瘤细胞，又要抑制肿瘤血管生成。
　　二、肿瘤抗血管生成治疗研究现状与进展
　　现阶段，国内外应用的肿瘤抗血管生成药物大致可分为VEGFR抑制剂、TKI抑制剂、内源性血管生成抑制剂、抑制整合蛋白分子药物以及非特异性血管生成抑制剂。大量研究与临床实践证明，VEGFR抑制剂在限制肿瘤的血管生成中起到了至关重要的作用，能够限制肿瘤快速生长所需的血液供应。目前，国内外有多款已上市或者正在研发的VEGFR抑制剂，如安罗替尼、呋喹替尼、贝伐珠单抗、阿帕替尼、乐伐替尼等。其中，安罗替尼适应症为晚期NSCLC的三线治疗，可强效抑制VEGFR??PDGFR??FGFR??c-Kit???à??°????????????×???????ú?????????×???ú?¤??????×÷??。安罗替尼三线及以上治疗晚期NSCLC的III期临床研究ALTER0303证实，EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得OS和PFS的双重获益。呋喹替尼用于治疗既接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。FRESCO研究结果表明，呋喹替尼能够为患者带来具有临床价值的OS获益，安全性良好，且不良反应可控;FRUTIGA研究结果表明，呋喹替尼在I/II期胃癌患者临床治疗中具有良好的耐受性以及肿瘤缓解率;其它研究结果表明，呋喹替尼的激酶选择性比其他已经获批的小分子络氨酸激酶制剂（TKI）更高，脱靶毒性更低，耐受性提高，并对靶点有更稳定的覆盖，具有更好的临床疗效。
　　就肺癌靶向药物研究情况而言，我国肺癌部分靶点的药物选择已经具有了一定的丰富性，但是我国在新药可及性上仍旧与西方国家有一定的差距。在不同作用机制药物分子的研发中，我国研发往往集中在肺癌常见靶点的新药，对少见或者罕见突变患者精准治疗的研发管线不足，从而缺乏对疾病进展全程中出现的治疗新需求的考虑。目前国内靶向药物研发扎堆集中在激酶抑制剂等热门靶点，其中EGFR、VEGFR、HER2等热门靶点集中申报较多，而RAF、MEK、JAK 等今年来国外热门靶点则研究较少，机制创新及新靶点探索不足。
　　针对我国当前肿瘤抗血管生成药开发以及肿瘤治疗的形势，药物研究以及临床治疗还在不断加强创新，以满足临床未被满足的要求，如BTK抑制剂BGB-3111已经得到了针对治疗套细胞白血病的上市申请，未来还递交治疗华氏巨球蛋白血症的首个新药上市申请;用于治疗局部晚期或转移性NSCLC的首个国产EGFR-TKI埃克替尼，已成功上市;二代ALK抑制剂 Ensartinib处于全球多中心III期、MIL60项目、Vorolanib 肾癌适应症均处于III期临床阶段，Vorolanib 眼科适应症、埃克替尼银屑病适应症等临床研究也在有序推进中。
　　目前，我国研发出了肿瘤免疫疗法抗PD-1单抗，抗PD-1单抗通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤血管生成，达到长期控制或者消除肿瘤的效果。肿瘤免疫疗法抗PD-1单抗是一种广谱抗肿瘤疗法，现阶段的适应症为黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等，可用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。临床数据显示，肿瘤免疫疗法抗PD-1单抗治疗黑色素瘤患者的客观缓解率为17.3%，疾病控制率为57.1%，1年生存率为69.3%;抗PD-1单抗与血管生成抑制剂的联合治疗有效率超过60%。
　　结语
　　综上所述，肿瘤抗血管生成治疗具有巨大的发展前景。肿瘤抗血管生成药的适应症范围广，临床疗效好，并且治疗方法的延展性强，多组合连用潜力巨大，未来有望通过与TKI、免疫治疗、化疗以及其他靶向药物组合进一步提高肿瘤的临床治疗疗效。
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