老年患者短期服小剂量甲氨蝶呤致严重不良反应1例

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　　【关键词】 甲氨蝶呤;关节肿痛;不良反应;老年患者
　　1 临床资料
　　患者， 女性， 83岁， 因“多关节肿痛33年， 口唇黏膜破溃4 d”于2018年5月20日入院。患者33年前开始出现双手掌指关节、近端指间关节、双肘、双膝关节肿痛， 伴晨僵。9年前出现口干、眼干， 反复干咳曾于本院住院， 诊断为“类风湿性关节炎、继发性干燥综合征、继发肺间质纤维化”， 长期口服硫酸羟氯喹0.1 g/次、2次/d， 醋酸泼尼松5 mg/次、1次/d， 来氟米特10 mg/次、1次/d治疗， 病情相对稳定。
　　1周前在当地医院将来氟米特换为甲氨蝶呤， 处方剂量为2.5 mg/次， 1次/周， 但患者误服为2.5 mg/次、1次/d。入院前4 d出现口唇黏膜破溃， 黏膜破溃面积逐渐扩大并融合成片， 入院前2 d开始发热， 体温最高38℃， 咳嗽、咳黄色粘痰。既往患冠状动脉粥样硬化性心脏病、重度骨质疏松、多发性脑梗塞、轻度贫血、白细胞减少症、低蛋白血症、慢性肾功能不全、消化性溃疡、周围血管病变等10余种疾病， 长期口服的药物达13种。查体：体温（T）为37.4℃， 脉搏（P）为90次/min， 呼吸（R）为18次/min， 血压（BP）为138 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）/70 mm Hg， 神志清楚， 痛苦貌， 皮肤、结膜苍白， 周身皮肤未见瘀点、瘀斑， 口唇、口腔黏膜、咽部黏膜糜烂， 部分黏膜脱落， 可见血痂附着。双肺呼吸音粗， 可闻及散在湿性罗音， 未闻及干鸣音， 腹软， 无压痛及反跳痛， 四肢多发小关节畸形， 无红肿压痛， 周身未见浮肿。入院后化验：①血常规：白细胞1.2×109/L， 中性粒细胞0.5×109/L， 淋巴细胞0.24×109/L， 红细胞3.08×109/L， 血红蛋白85 g/L， 血小板63×109/L;②肝功能：谷丙转氨酶（ALT）156 IU/L， 谷草转氨酶（AST）200 IU/L， 碱性磷酸酶（ALP）76 IU/L， r-谷氨酰转氨酶（r-GT）54 IU/L;③肾功能：尿素氮（BUN）13.11 mmol/L， 血清肌酐（Cr）61.8 μmol/L， 肾小球滤过率（GFR）44.0 ml/min;③胸部CT：双肺肺间质纤维化继发感染。结合病史， 考虑为甲氨蝶呤所致全血细胞减少、肝损伤、肾损伤， 立即停用该药。
　　入院后给予了积极治疗：单间隔离;亚叶酸钙解毒;升血细胞：重组人粒细胞集落刺激因子、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子、重组人血小板生成素;抗感染：美罗培南;保肝：复方甘草酸酐、还原性谷胱甘肽;营养支持：脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液;加强口腔护理。但患者病情仍持续恶化， 入院第5天血细胞最低降至白细胞0.5×109/L， 中性粒细胞0.1×109/L， 红细胞 2.44×109/L， 血小板2×109/L。
　　当天患者排暗红色稀便2次， 共约200 ml， 便潜血阳性。立即给予输血， 3 d内共输血浆600 ml， 红细胞200 ml、血小板200 ml;予奥美拉唑抑酸、卡络磺钠止血。经过7 d抢救， 血象逐渐恢复， 白细胞、血小板、红细胞均有不同程度升高， 肝功能恢复， 尿素氮将至正常。但患者仍持续发热， 最高体温至39.5℃， 完善痰涂片、痰培养、结合抗体、TP-SPOT、1， 3-β-D葡聚糖检测（G试验）、半乳甘露聚糖检测（GM试验）、胸部CT等均未发现结核、霉菌感染证据， 故持续给予美罗培南1 g/次、3次/d积极抗感染治疗， 终于抗感染治疗2周后， 患者体温恢复正常， 康复出院。
　　2 讨论
　　甲氨蝶呤作为二氢叶酸还原酶抑制剂， 可使嘌呤合成受阻， 从而抑制胸腺嘧啶合成， 抑制炎性细胞因子的释放， 从而减轻症状、改善骨质破坏[1]。临床上因甲氨蝶呤起效快， 疗效确定， 且安全性高， 已成为目前治疗类风湿关节炎首选的慢作用抗风湿药之一[2]。尽管该药临床应用较安全， 但既往也有不少小剂量甲氨蝶呤引起嚴重不良反应的病例报道， 报道中患者出现药物不良反应时甲氨蝶呤总用量多在20～80 mg[3-5]， 而该患者服用甲氨蝶呤15 mg即出现IV度骨髓抑制、严重感染、肝损伤、氮质血症、消化道出血等严重不良反应的病例尚未见报道。
　　小剂量甲氨蝶呤引起重度骨髓抑制， 是一种少见而又严重的不良反应， 作者对该患者发生药物不良反应的易感因素进行如下分析。①甲氨蝶呤作为治疗类风湿性关节炎的药物服药方式为1次/周， 而该患者未按照医生处方进行服药， 而是误服为1次/d， 短时间内出现大量药物在体内蓄积， 而一般认为甲氨蝶呤的药物不良反应多出现在药物达到一定累剂量或短时间内服用大剂量药物后出现。高龄患者的视力、听力、记忆力、理解能力均明显下降， 甲氨蝶呤1次/周的给药方式， 与一般常用药物用法不同， 容易记不清， 发生用药错误， 这是该患者发生严重药物不良反应的重要原因。而像此患者一样出现用药错误而产生药物不良反应的并不少见， 在既往报道的甲氨蝶呤不良反应病例中， 有约>2/3的患者存在用药错误[6， 7]。所以， 高龄患者使用特殊药品时， 需要医生、药剂师、患者家属共同叮嘱及监督， 减少用药错误发生。②甲氨蝶呤是一种由肾脏排泄为主的药物， 60%～70%的甲氨蝶呤由肾脏排泄， 主要以原形的形式经肾小球滤过、经肾小管分泌从尿中排出， 故肾功能不全会影响药物排泄， 引起药物在体内的蓄积， 加重药物不良反应。随着年龄增长， 患者会出现生理性肾功能减退。有研究显示， 老年患者是发生甲氨蝶呤药物不良反应的高危人群， 究其原因为老年患者肾功能下降后， 甲氨蝶呤排泄会减缓， 从而导致药物在体内蓄积， 故容易发生严重药物不良反应。该患者肾小球滤过率仅为44 ml/min， 故考虑肾功能减退可能是患者发生严重药物不良反应的重要原因之一， 所以在临床上对于肾功能不全患者， 使用甲氨蝶呤时， 应定期监测患者的血药浓度指导用药， 才能更好的保证用药安全。③对于高龄患者来说， 多病共存、多重用药现象十分普遍。有研究表明， 住院老年患者中服用4种及以上药物者占68.3%， 服用5种及以上药物的老年患者竟高达95.7%左右[8]。而多种药物之间相互作用， 会显著增加药物不良反应， 服用5种及以下药物时， 药物相互作用发生率为5.76%， 而服用药品种类在10种以上时， 药物相互作用的发生率可增加至10倍以上[9]。该患者长期口服的药物多达13种， 药物之间相互作用发生率高， 易产生严重不良反应， 故临床中应尽量避免多重用药， 做到合理用药， 如必须要使用的药物， 应注意药物配伍、或合理的错开各种药物的服用时间。④甲氨蝶呤进入体内后， 约有50%～60%会与血浆蛋白结合， 而对于合并低蛋白血症的患者， 与血浆蛋白结合的甲氨蝶呤会减少， 游离的甲氨蝶呤增多， 也会增加甲氨蝶呤不良反应的发生， 故对严重营养不良、低蛋白血症患者使用甲氨蝶呤时也应慎重。 　　对于服用甲氨蝶呤导致严重不良反应的病例， 个体差异较大， 轻者仅出现皮肤、黏膜损害或轻度肝功能异常等， 但严重者甚至可导致死亡， 除药物因素外， 高龄、肾功能不全、联合用药、低蛋白血症等是发生药物不良反应的易感因素。死亡原因多为骨髓抑制后严重的感染、出血、器官功能衰竭[10-13]。对于本例患者来说， 尽管发生了Ⅳ度骨髓抑制、肺部感染、多器官功能障碍、消化道出血等多种严重药物不良反应， 但患者发病早期入院， 早期停药， 并及时给予积极升血细胞、输血、抗感染、保护靶器官、营养支持的治疗， 才使得本例患者抢救成功， 顺利康复。
　　参考文献
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　　[收稿日期：2019-04-23]
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