Hippo信号通路与皮肤组织细胞修复研究进展

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　　[摘要]皮肤组织相关干细胞的增殖与分化受多种细胞信号通路的网络化调节，其关键性的信号通路尚未明确。Hippo信号通路最早发现于果蝇体内，在哺乳动物中Hippo信号通路主要调控组织细胞的增殖、分化及器官发育和再生。近年来也有研究提示，Hippo信号通路在皮肤组织的修复与再生以及某些皮肤相关性疾病方面也发挥重要作用。尤其是在肿瘤细胞的增殖与分化方面起着重要的调控作用，本文就Hippo信号通路与皮肤组织细胞修复的研究进展综述如下。
　　[关键词]Hippo信号通路;组织损伤;YAP;修复;再生
　　[中图分类号]R622    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2020）01-0162-04
　　Advances in Hippo Signaling Pathway and Skin Tissue Cell Repair
　　LI Jing-jing，CAO Wei-hong
　　（Department of  Plastic Surgery，Zhejiang Provincial  Taizhou Hospital，Linhai 317000，Zhejiang，China）
　　Abstract： The proliferation and differentiation of skin tissue-related stem cells are regulated by a variety of cellular signaling pathways， among which the key signaling pathways are not yet clear. Hippo signaling pathway was first found in Drosophila melanogaster. In mammals， Hippo signaling pathway mainly regulates the proliferation and differentiation of tissue cells and organ development and regeneration. Recent studies suggest that Hippo signaling pathway also plays an important role in skin tissue repair and regeneration and some skin-related diseases， especially in regulation of the proliferation and differentiation on cancer cells.
　　Key words： Hippo signaling pathway; tissue damage; yap;repair;regeneration
　　表皮干细胞及毛囊干细胞的增殖与分化是决定皮肤组织损伤修复的关键因素[1-4]，这些干细胞可进一步分化为表皮基底层细胞及各种表皮细胞，并形成汗腺、皮脂腺等皮肤附属器官。而这一过程中又受到调控干细胞增殖与分化的多种细胞信号途径的调控，近年来的研究表明Hippo信号通路在细胞的增殖与分化中有重要的调控作用。为此，本文就Hippo信号通路与皮肤组织修复的相关研究进行整理分析，现综述如下。
　　1  Hippo信号通路与组织细胞增殖分化
　　组织器官的发育是细胞增殖与分化的结果，在这一过程中wts（Warts）、sav（Salvador）及hpo是陆续发现的几个关键基因，它们在组织器官发育方面共同发挥调控作用，此即Hippo信号通路[5-7]。在哺乳动物细胞中，转录辅助因子YAP/TAZ被认为是Hippo信号通路中信号传递的关键调控因子[8-9]，围绕YAP/TAZ的相关研究表明MST1/2、SAV1、LAST1/2、MOB1构成了Hippo信号通路的核心激酶链[10-11]。Hippo信号通路属于Ste20蛋白激酶家族，借助其下游的关键调控因子即转录激活因子TAZ/YAP，它帮助促进组织器官中干细胞的增殖与分化，使得组织器官不断发育，诸如心脏、肝脏及肾脏还有皮肤组织等[12]。Hippo信号通路运作的基本机理为通过对细胞骨架蛋白形成刺激，使得细胞的分布和细胞间的密度产生改变，即促进细胞的增殖分化;再者Hippo信号通路的活跃也可能导致细胞产生癌变，因为辅助因子YAP在此过程中受到活化，进而使得细胞增殖速率加快，凋亡速率减缓，产生肿瘤[13-14]。Hippo信号通路是一条激酶链，但它并不是完全独立存在的，有相关研究结果表明，在Hippo信号通路传导路径中，经典Wnt/β-Catenin通路、生长因子超家族TGF-β等都与其有密切联系[15]。
　　经典的Wnt信号通路主要依赖于β-链蛋白（ β-Catenin）途径[16-17]，其发挥作用主要基于β-Catenin 是稳定于细胞质内还是发生核移位[18]，一旦入核后，就可以激活转录因子T细胞因子/淋巴细胞增强因子（TCF/LEF），并促进下游基因的转录。TGF-β超家族其中包括转化生长因子β（transforming growth factor-βs，TGF-βs）、激活素、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）及其他相关蛋白等。其中TGF-βs与细胞增殖、分化及调控干细胞等功能密切相关。有研究表明，Hippo通路与TGF-β通路之间存在关联，并且这种关联不仅存在于肿瘤中，还存在于胚胎干细胞和间充质干细胞中。
　　2  YAP在皮肤组织损伤修复中的作用
　　通过Hippo信号通路的传导，YAP得到活化后能对组织干细胞的细胞增殖与分化速率產生调控作用，包括表皮、毛囊处的干细胞[18]。研究表明，YAP相关蛋白的表达水平在这两处组织间有一定差距，其在表皮滤泡附近的表达水平明显要高于毛囊外毛根鞘处。YAP在皮肤组织中的分布和表皮基底细胞的角蛋白分布大体相同，研究人员通过调节小鼠角质形成细胞中YAP的表达，并以正常野生鼠作为对照组，发现YAP过表达的突变鼠的角质形成细胞增生速率高于野生鼠，且皮肤损伤时伤口的愈合速度较快，这是过表达的YAP激活了β连环蛋白的结果，而角质形成细胞中剔除了YAP的突变鼠的细胞增生速率明显减缓，其表皮不断萎缩，且伤口愈合速度很慢，由此可见YAP相关蛋白对于促进伤口愈合有着重要作用。我国研究人员研究观察兔耳瘢痕的结果表明，YAP蛋白的表达对促进伤口的愈合有一定功效。兔耳瘢痕表皮细胞的YAP表达主要集中在细胞质中，兔耳真皮成纤维细胞的YAP表达在细胞质和细胞核中都有分布，但在瘢痕细胞增生期间，YAP表达更多地集中于成纤维细胞的细胞核内，且YAP蛋白的表达量与伤口的创面大小有相关性，创面越大，YAP蛋白的表达越多，随着伤口的不断愈合，YAP蛋白的表达量也出现由多至少的变化。由此可知，YAP蛋白参与并促进了伤口愈合，此外还有与YAP蛋白旁系同源的TAZ蛋白也对伤口愈合起一定作用，TAZ蛋白主要分布于真皮细胞的细胞质内，YAP蛋白则分布于表皮细胞、毛囊细胞的细胞质和细胞核中，在皮肤组织出现伤口时，角质形成细胞中的YAP蛋白及TAZ蛋白均呈现活跃表达的情况，使得细胞的增殖及再生能力提高，随着瘢痕愈合的演进，YAP蛋白及TAZ蛋白的分布开始产生变化。TAZ蛋白在瘢痕愈合的第1天开始在真皮细胞的细胞核中形成分布，在2～7d内，YAP蛋白也出现于真皮细胞的细胞核内，此时真皮细胞的细胞核内存在有YAP及TAZ两种蛋白，它们在细胞核中的不断表达促进了伤口的快速愈合。YAP蛋白及TAZ蛋白还具有其他作用：根据上述的突变鼠实验可知，角质形成细胞中敲除YAP、TAZ蛋白的伤口愈合速度有所延迟，且转录生长因子β1的表达也有所减少，此外，在TGFβ1信号通路的构成中也有YAP和TAZ蛋白的参与。在Hippo信号通路的传导中，受到真皮细胞极性调控蛋白的作用影响，YAP会在基底柱状细胞增殖过程中从细胞核向细胞质移动，而鳞状上皮细胞对于YAP蛋白表达的调节则是通过其他机制来进行的。在细胞核中的非磷酸化YAP通过与TEAD转录因子的结合让目标基因转录，进而起到促进细胞增殖分化的作用，此外，细胞中YAP蛋白的敲除则会导致细胞增殖的速率放慢，最终导致细胞的凋亡，这也从侧面反映了YAP对细胞增殖的作用。YAP蛋白的表达可以调节细胞的分布、细胞间的密度，改变细胞的增殖与分化速率，并对表皮细胞稳态具有一定影响，细胞内缺乏YAP蛋白的表达则不利于维持表皮细胞的稳态，综上所述，YAP在皮肤组织受损修复方面具有促进伤口的愈合、瘢痕增生及实现皮肤再生等作用[19]。 　　3  YAP在皮肤疾病中的研究
　　根据多项临床上的病例研究表明，很多皮肤病的发生都和YAP有直接的关系，其中包括皮肤角质化的现象以及棘层增厚等问题。由此，开展了多方面的分析，普遍认为YAP能够引起细胞增生，导致癌症发生[20-21]。
　　3.1 YAP与皮肤肿瘤：研究表明，YAP在鳞状细胞癌中的表达较高，高出了同类其他疾病的含量;同时，在分化鳞状细胞癌中的高低状态中，YAP的表达也不同，较高的是在中低化的状态中;为了进一步研究YAP对鳞癌细胞的调节机制[22-23]，开展了一系列的研究实验，以此来发现其在皮肤肿瘤中的作用表达;其中一项研究为在皮肤鳞状细胞癌中消除YAP，消除之后通过观察，其癌细胞出现了不仅生长缓慢而且在个别阶段还停止了增生。并且减少了细胞调节因子的数量。从而可以表明，为了促进其迁移转录的能力，在G1/S期促进了癌细胞增殖，并对癌变进行了抑制;另外还可以通过AREG的表达对信号通路EGFR/RAS活化，以便带动ERK、PI3K/AKT通路的活化，从而促进细胞发生了一系列转变。此外，在各种皮肤病症的分析中还发现了一种高蛋白的表达，为S100A7，此蛋白可以促进细胞的增殖，具有和YAP蛋白类似的特性，还可实现对细胞分化的抑制;为了深入分析其表征，通过在A431鳞癌细胞中研究发现，TEAD1、YAP相互作用还可以起到对S100A7抑制，两者既有相似性，又具有一定的反向关系;通过以上的研究分析可知，为了维持细胞生长、对细胞死亡抑制，S100A7发挥了YAP蛋白的替代作用。在不同的皮肤病症中YAP蛋白表现了不同的表达量，其中在基底细胞癌中具有高增量;除此之外还包括具有一定调节作用的两个靶因子CCN1、CCN2;这两种靶因子分别具有不同的功能;其中对角质细胞具有决定作用的为CCN1;对细胞外基质微环境有影响的是CCN2，通过相关的实验研究表明，在去除了YAP蛋白的皮肤细胞中，使用CCN1能够促进此细胞的增长，由此表明，YAP蛋白的调节和CCN1、CCN2存在一定的关系。在皮肤黑素瘤中，YAP蛋白也有明显的表达增量;其分布的特性基本涵盖了全部的黑色素的肿瘤细胞，只有一少部分位于表面的痣细胞，对于黑素瘤YAP蛋白具有较强的适应性，能快速融合到细胞中，因此其表达量显著高于在正常条件下的数量，而色素痣细胞的表达受YAP蛋白的影响较小;一旦在黑素瘤中形成了YAP的过表达，一般都无法对患者治愈。在这种状态下，极大增强了对肿瘤细胞的复制能力，加强了其扩散的速度，如果在黑素瘤细胞中去除YAP蛋白，就可以起到对肿瘤细胞抑制的作用，扩展能力也会降低。YAP蛋白的表达率在黑素瘤中的表达不仅受到其浸润性的影响，还和其预后有关联，其中毛母质瘤生长受到了YAP蛋白的促进，从其结构上以及产生上分析，毛母质瘤不会形成恶性肿瘤。经过大量的临床研究发现，YAP蛋白在毛母质瘤中的表达随着瘤体的增大而增加，同时也随着增殖能力的降低而减少。
　　3.2 其他：研究表明，YAP蛋白在大疱性疾病中表达异常。ɑ-catenin蛋白在细胞膜中的表达会随着YAP蛋白的过表达而降低;从而在皮肤表面形成水疱。因此，受到YAP蛋白的影响会在大疱性疾病的表皮松解发病过程中有重要作用。除了以上提及的YAP对皮肤组织修复的表达外，在促进成人T细胞白血病的生长中，信号通路Hippo中的YAP蛋白也发挥了积极作用[24]，其中Warts（WTS）基因将会引起细胞的过度增殖及多种发育缺陷症状。另外，有研究团队证明，缺失Hippo（hpo）和Mats基因也会导致组织过度生长并导致细胞凋亡延迟。有关ATL的研究一方面对Tax病毒蛋白的形成进行了论述;另一方面，YAP蛋白功能受到NF-KB/P65的激励，建立了分子机制。该研宄不仅丰富了成人T细胞白血病形成原因，也从另外的角度来分析成人T细胞白血病的治疗方式，提供了不同的方案;在对细胞增殖的控制上YAP的作用比较明显，而且各种基因要素（c-myc、survivin）不仅和患者的预后有关，也和CML的快速变化有关;不过，由于CML的病理特殊性，无法细致的分析YAP蛋白的表达影响。
　　4  小结
　　自从在果蝇体内发现Hippo通路以來，就广泛应用于对信号的转导，其主要目的是用来控制细胞的增殖率，维持内部的平衡，并对细胞的接触线抑制进行调节，还可以对器官的体积进行控制。在通路的转录因子中，YAP发挥了重要作用，除自身外，还能够和多种转录因子互相融合，形成新的因子，以便对下游多种基因的表达实施有效调控。在细胞间的相互作用中，YAP蛋白和位于上游的通路都发挥了决定性的功能。为此针对YAP蛋白，进行了多方位的病理研究，主要是以肿瘤为主，另外，在对各种癌症疾病的研究中也表现出了表达的高数值，还有在一些特殊性的病症中也发现了YAP蛋白的高表达[25-28];这些现象都充分说明YAP蛋白所起的重要作用，同时随着YAP蛋白表达量的增加，也造成了病情的恶化和治愈难度的提升，YAP蛋白在一些皮肤疾病（如：银屑病、鱼鳞病、慢性湿疹、寻常疣等）以及皮肤组织修复过程也呈高表达或表达异常状态，提示YAP蛋白在皮肤组织修复过程中有重要作用。同时相关研究也提示，在信号通路中，Hippo不是单独存在的，是和其他通路形成了互相关联的关系[29-30]，具有一定的复杂性，还需提高研究的深度。目前，虽然开发了一些新药用于抑制YAP蛋白，但是还不完善，有副作用的产生，不过，也为以后的提升提供了解决的思路，具有一定的作用。
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　　[收稿日期]2019-06-27
　　本文引用格式：李晶晶，曹衛红.Hippo信号通路与皮肤组织细胞修复研究进展[J].中国美容医学，2020，29（1）：162-165.
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