NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展
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【摘要】N0tch信号是一种进化保守的细胞与细胞之间通讯机制，在肺的稳态、损伤和修复中起着关键作用。N0tch信号的调节缺失，最近与一些先天性疾病的重要肺部疾病，特别是慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、肺纤维化、肺动脉高压（PAH）、肺癌和肺部病变的发病机制有关。本文综述了近年来N0tch信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展。我们对这一信号通路的理解越来越深入，这给我们提供了很大的希望，即控制N0tch信号可能是未来一种有希望的替代性补充治疗策略。
【关键词】Notch信号通路;肺纤维化;发病机制;研究进展
肺纤维化代表许多异质性疾病的终末阶段，并且或多或少地是间质性肺疾病的标志。其特点是细胞外基质蛋白过度沉积在肺间质内，导致功能肺泡单位的闭塞，在许多情况下导致呼吸衰竭。虽然少数间质性肺疾病己知病因，但大多数是特发性的，在这些疾病中，特发性肺纤维化是最常见的，并且伴随有惊人的预后——从诊断时起中位生存期不到3年。这反映了缺乏有效的治疗方法来改变疾病的进程，表明我们对这种疾病的发病机制不完全清楚。目前研究的假说集中在调节失调的上皮一间充质相互作用，促进持续上皮细胞损伤和成纤维细胞激活导致进行性纤维化的循环。在影响炎症和创伤修复的多种生物途径中，可能存在多种异常，包括基质调节、上皮重建、凝血级联、新生血管和抗氧化途径，从而调节这种有缺陷的串扰和促进作用。
1lPF的发病机制
IPF的病因尚不清楚，虽然己经确定了一些危险因素。例如，吸烟与发生IPF的风险增加有关，某些潜在的病毒感染也与此有关，包括Epstein-Barr病毒和疱疹病毒。3%的IPF患者似乎具有家族形式，肿瘤坏死因子（TNF）-α和转化生长因子（TGF）-β1的基因多态性以及表面活性剂蛋白c的突变似乎增加了发生IPF的风险。然而，由于只有少数暴露于已知危险因素的个体发展为IPF，其病因可能是多因素的。IPF的典型组织病理学类型是常见的间质性肺炎之一，其特点是上皮细胞有斑片状损伤，包括Ⅱ型肺细胞增生，同时间充质细胞增殖异常，不同程度的纤维化，过度生成和紊乱。胶原蛋白和ECM的沉积，导致肺结构和蜂窝状结构的显著变形。纤维性病灶通常见于受损和修复性上皮下的微小蜂窝状病灶的壁内，以及间质内，这些纤维性（或成纤维细胞性病灶）代表成纤维细胞和肌成纤维细胞在组织ECM及其前壁内的堆积。
2Notch的作用
2.1Jagged/Notch在肺纤维化中的作用
在促纤维生成细胞因子环境中，EMT可促进显著促进纤维生成的肌成纤维细胞群的发展。虽然TGF-B被认为是EMT的主要驱动力，但最近的研究表明TGF-B和Jagged配体/Notch受体信号通路整合在EMT中的潜在重要性，这些信号通路是调节细胞的高度进化保守的细胞信号系统。命运规范和Notch途径组分的siRNA靶向先前己显示可阻断TGF-B诱导的肾小管上皮细胞中的EMT。近年来的研究表明，Notch信号转导在体外培养的大鼠AEC中TGF-β的上游和下游的EMT中发挥作用，并且Notch受体激活的抑制减弱了TGF-β诱导的α-SMA表达，肾小管上皮细胞中也发现这现象。此外，Notchl与α-SMA在博莱霉素诱导的肺纤维化和肺纤维化患者中共定位。这些令人兴奋的数据表明，抑制Notch信号通路可能为解决肺纤维化提供进一步的治疗机会，这可能绕过更全面的抗TGF-β策略的潜在问题。
2.2Notch1/Notch3在肺纤维化中的作用
Notchl与肺纤维化具有密切相连的关系，上皮细胞功能出现异常、成纤维细胞及其肌成纤维细胞大量累积、细胞外基质沉积，这是肺纤维化的主要特征。成纤维细胞朝向α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）发生分化，会导致特发性肺纤维化。Notch的过度表达，容易导致肺成纤维细胞发生分化，最终形成肌成纤维细胞，在这个过程中，Notch1具有一定的可能性作用。而在上皮细胞转化过程中，会出现上皮一间充质转变（EMT），在病理学中，将该过程看做是肺纤维化的主要诱因。在最新的科学研究报道中，Notch1信号的转导，会激活EMT。Notch3在采用小干扰RNA（siRNA）敲除Notch3有效降低SMA表达的研究中，Notch3与肌成纤维细胞分化可能存在一定的作用。C2C12细胞在分化成肌成纤维细胞过程中，Notch3具有一定的增强效果。体内Notch2-/-/Notch3-/-复合突变胚胎中，肌成纤维细胞发生受损，然而在单个突变胚胎过程中，该细胞不受损，由此可得，肌成纤维细胞分化过程与受体功能存在一定的关系。与Notch1的作用机理相似，在肌成纤维细胞分化过程中，Notch3的作用尚且存在争议性。学者Kennard及其同事在研究中发现，Notch3表达过多，对肌成纤维细胞的生理性过程具有阻断作用。根据这些研究，在肌成纤维细胞分化中，Notch3可以产生刺激性或者抑制性，而这作用与其来源的细胞、诱导因子、特异性Notch受体等具有必然性关系。
3Notch信号通路与肺纤维化的发病机制
在成人肺中，慢性阻塞性肺病（COPD）、特发性肺动脉高压和特发性肺纤维化（IPF）患者报告了Notch通路的激活。动物模型研究证实肺纤维化中Notch信号激活，与特发性间质性肺炎或IPF患者的肺标本中的类似报道一致。大多数己知的Notch相关基因表达于人小气道上皮，有证据表明在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中肺肌成纤维细胞和特发性间质性肺炎患者的肺标本中Notch表达升高。慢性阻塞性肺疾病、特发性肺动脉高压或IPF患者的粘液细胞表达Notch下游转录因子HESl。在受伤的肺中异常持续的Notch活性导致肺泡囊肿结构，该结构指示纤维化表型。此外，与健康对照相比，靶向Notch信号通路的miRNA的差异表达与快速或缓慢进行的IPF患者相比，进一步暗示了Notch信号在IPF发病机制中的作用。支持通过Notch1通过HESl依赖性机制上调1型胶原启动子活性的证据提供。此外，在博来霉素模型中，Jagged1/Notch信号被上调，并发现对于FIZZ-1诱导的肌成纤维细胞分化是必不可少的，主要是在IL-4/IL-13激活的肺泡上皮细胞中表达的促纤维化因子。FXKO小鼠受损的岩藻糖基化导致的Notch信号的损伤抑制肌成纤维细胞分化和博莱霉素诱导的纤维化。此外，间质特异性条件Notch1缺陷小鼠在相同的博来霉素模型中表现出显著的肺纤维化减少。除了调节间充质室成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化外，Notch还调节肺中的EMT。Notch信号通路的药理抑制显著抑制TGF-B诱导的ACTA2表达。此外，Notch还诱导TGF-β家族成员的表达以及Smad3的磷酸化，Smad3是TGFβ信号的重要介质。己知诱导ILD的来氟米特活性代谢产物A771726以剂量依赖性方式刺激核提取物中Jagged-1、2、Dll-1和Notch-1、3、4mRNA的表达，同时增加NICD。γ-分泌酶抑制剂N-[N-（3，5-二氟苯基乙酰-L-丙酰基）I-苯甘氨酸叔丁酯（DAPT）可降低这种效应。除了直接调节肌成纤维细胞分化和EMT外，Notch还可以与其他信号通路相互作用来调节肺纤维化。在动物模型研究中，肺损伤伴随CXCR7表达的抑制和表达血管周围巨噬细胞的血管内皮生长因子受体1（VEGFRl）的募集。这种募集刺激Wnt/β一连环素依赖的肺毛细血管内皮细胞Jaggedl表达的增加，这反过来刺激成纤维细胞中的Notch信号转导并增强纤维化。肺损伤后用CXCR7激动剂或靶向Jag1shRNA的肺毛细血管内皮细胞治疗可促进肺泡修复并减少纤维化。Notch信號转导还可以刺激IGFlR表达诱导AKT磷酸化，并与HIFla协同促进肺纤维化。
4结语及展望
根据细胞和组织环境以及生理和病理状态，观察到Notch活化的不同作用。此外，Notch与其他信号传导途径密切相互作用，表明可能需要针对其他信号传导途径的组合疗法来有效治疗IPF。对Notch信号调控机制的深入研究，将有助于进一步揭示肺纤维化发病的分子机制，从而为临床延缓或阻止肺纤维化提供新的靶点。
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