中药外治膝骨关节炎作用机制的研究进展

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　　 【摘 要】 中药外治作为膝骨关节炎众多治疗方法之一，因其独特的优势越来越受欢迎。然而，中药外用治疗膝骨关节炎的具体作用机制尚不明确，通过查阅文献，分别从抑制炎性因子表达，促进软骨细胞增殖、抑制软骨细胞凋亡，细胞外基质的降解与合成，促进透明质酸的分泌、减少血清中透明质酸的含量，改善局部微循环、降低骨内高压等方面对其加以阐述，以期为临床提供参考。
　　 【关键词】 骨关节炎，膝;炎性因子;软骨细胞;细胞外基质;透明质酸;骨内压;综述
　　 膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是由多种原因引起的关节退行性疾病，以关节软骨变性破坏、关节边缘骨质增生、滑膜病变、关节囊挛缩等为病理特点[1]，严重影响患者的生活质量。骨关节炎（osteoarthritis，OA）好发于中老年人群，65岁以上发病率达50%[2]。KOA发病与肥胖、性别（多为女性）、关节损伤等因素有关[3]，男性发病率低于女性，但都会随着年龄的增加而升高[4]。KOA的治疗方法较多，其中药物治疗包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、镇痛药、中成药、中药汤剂、抗焦虑药物[5]等，虽然都有一定的临床疗效，但口服药物的缺陷也日趋显露，如患有心血管疾病慎用NSAIDs，镇痛药物易成瘾，抗焦虑药易出现胃肠道反应，某些药物价格昂贵等。所以，越来越多的科研工作者把治疗KOA的目光投向疗效确切、不良反应小、操作简单易推广、价格便宜又安全的中药外治上[6]，对其相关作用机制做了深入研究[7-9]。笔者通过查阅近期相关文献，并对中药外治的作用机制进行总结，以期为临床提供参考。
　　1 抑制炎性因子表达
　　 西医对炎性因子与KOA发病的相关性研究已有很多，而目前中药对炎性因子作用的研究多关注于白细胞介素（IL）家族[如IL-1、IL-1β、IL-6等]、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，并认识到这些炎性因子在炎症介导过程中的作用[10-12]。所以，通过抑制炎性因子的表达预防或减缓关节软骨的损伤，从而达到治疗KOA的目的，是中药外治的作用机制之一。刘朝辉等[13]采用紫荆皮、儿茶、黑木耳等组成的消定膏外敷治疗KOA，结果发现，患者关节液中的IL-1β、TNF-α水平下降，从而推断消定膏通过减少关节液中IL-1β、TNF-α的含量治疗KOA。章寅等[14]用乳香、没药、姜黄等制成的消瘀接骨散外用干预兔KOA模型后，关节液中的IL-1β、TNF-α水平明显降低，而转化生长因子-β1（TGF-β1）明显升高且高于正常水平，说明消瘀接骨散可以抑制IL-1β、TNF-α，并促进TGF-β1的表达而起到抗炎作用。陈红梅等[15]用鸡血藤、海桐皮、川芎等组成的中药熏洗方联合体外冲击波治疗KOA，结果治疗后患者血清TNF-α、IL-6水平低于治疗前（P < 0.05），且治疗组低于对照组（P < 0.05），患者疼痛症状显著减轻，膝关节功能得到明显改善，从而证实了中药外用可从抑制炎性因子的表达层面治疗KOA。
　　2 促进软骨细胞增殖，抑制软骨细胞凋亡
　　 提高软骨细胞活力，促进软骨细胞增殖，抑制软骨细胞凋亡也是中药外治KOA的作用机制之一。大量研究表明，KOA的发生、发展与关节软骨的退变有重要关系，而关节软骨退变又与软骨细胞的大量凋亡有莫大的关联[16]。近几年，人们对关节软骨退变的中药单体作用机制的研究越来越深入[17]。如赵晓燕[18]研究发现，淫羊藿苷不仅能促进软骨细胞增殖，还能抑制软骨细胞凋亡，其作用机制可能与抑制软骨细胞中基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-3和MMP-13的表达和软骨细胞分泌IL-1β有关。徐扬等[19]也发现，威灵仙提取物可有效提高软骨细胞活力，抑制软骨细胞凋亡，且浓度为0.1 g·L-1时效果最好。所以，中药外治KOA也可从抑制软骨细胞凋亡或促进软骨细胞增殖的机制出发。如邢士新等[20]采用中药封包反复熨烫治疗KOA，与关节腔注射玻璃酸钠比较发现，患膝周围用淫羊藿、威灵仙等做成的中药封包反复熨烫也能减缓软骨细胞的凋亡，且操作简便，还避免了反复注射引起的软骨损伤。姚合梅等[21]采用由透骨香、见血飞、黑骨藤等组成的苗药验方，皮部熏洗于KOA模型大鼠，通过对照研究发现，中药熏洗可显著改善造模后大鼠膝关节活动和疼痛症状，而且可经上调软骨增殖细胞核抗原（PCNA）和TGF-β1的表达促进软骨细胞的增殖，达到治疗KOA的目的。
　　3 细胞外基质的降解与合成
　　 细胞外基质（ECM）在关节软骨中大量存在，并为关节软骨的表面光滑提供作用，以此减少骨与骨之间的摩擦，并缓冲各种原因导致的震动;而MMPs的过度表达被认为是ECM降解的首要因素[22-23]。ECM降解与合成失衡所导致的软骨破坏对关节退化影响巨大，所以，ECM的降解与合成已成为中药外治KOA作用机制的研究热点[24-25]。龚志贤等[26]采用由栀子、赤芍、蒲公英等组成的跌打通痹膏对兔KOA模型进行干预，结果发现，跌打通痹膏可抑制MMP-1、MMP-3及MMP-13的mRNA表达，减缓Ⅱ型胶原的降解，进而达到延缓关节软骨退变的目的，说明此法治疗KOA是通过抑制软骨外基质降解达到目的。蛋白多糖和Ⅱ型胶原是ECM的重要成分，促进蛋白多糖和Ⅱ型胶原的表达将有利于ECM的合成。张卓等[27]采用川芎嗪提取物膝关节腔注射治疗OA，结果发现，川芎嗪可促进蛋白多糖的生长，利于ECM的形成，从而抑制关节软骨退变。还有研究发现，威灵仙提取物可以促进关节软骨合成蛋白多糖和Ⅱ型胶原[28]，其与低强度超声脉冲协同治疗KOA，不仅使Ⅱ型胶原分泌增多以便ECM的合成，还可促进软骨细胞增殖及TGF-β1的分泌，可更好地防治关节软骨退化[29]。
　　4 促进透明质酸的分泌，减少血清中透明质酸的含量
　　 透明质酸作为一种酸性黏多糖，是关节液和关节软骨的重要组成成分，具有润滑关节、营养软骨、抑制炎症等作用[30]。关节液里的透明质酸由软骨细胞、滑膜细胞分泌合成，可经周围的淋巴管进入血循环。有研究显示，年龄与血清中的透明质酸浓度呈正相关，而与关节液中的透明质酸浓度呈负相关[31]，说明年龄越大，关节液中的透明质酸含量越少。当KOA发生时，低浓度透明质酸会导致关节液黏弹性减弱，从而刺激滑膜增生肥厚及滑膜细胞数量增多，进而产生大量的透明质酸进入血液循环，最终产生炎症改变[32]，损伤软骨，形成恶性循环，加重KOA患者的症状[33]。近些年，有关透明质酸对软骨细胞保护机制的研究较多[34-35]，有学者认为关节液和血清中透明质酸的含量可作为评估OA严重程度的重要指标[36]。中药外治KOA也从促进透明質酸的分泌，减少血清中透明质酸含量的机制出发，达到治疗的目的。如李卓东等[37]用艾灸治疗KOA，发现治疗后患者症状减轻，且膝关节液透明质酸含量比治疗前明显上升（P < 0.01），而血清透明质酸含量比治疗前明显下降（P < 0.01），再次证实了血清及膝关节液中透明质酸的含量可作为KOA患者病情的评定指标。彭锐等[38]采用由白芷、伸筋草、土鳖虫等组成的壮筋涂膜液外涂干预兔KOA模型，结果显示，壮筋涂膜液使血清中透明质酸含量下降，可较好地修复已损伤的软骨。孙建琴等[39]用电针联合威灵仙提取物关节腔注射对兔KOA模型进行干预，在对照研究中发现其既可促进透明质酸分泌，又能抑制MMPs过度表达，达到了促进炎症吸收，延缓关节软骨退变的目的。 　　5 改善局部微循环，降低骨内高压
　　 膝关节作为负重关节之一，会因患者的年龄、体质量、过度劳累等因素引起局部韧带、肌腱、肌肉等退变，进而导致局部微循环异常。有学者认为，血液流变学的状态与OA联系密切，可作为OA疗效的评价指标[40];异常的血液流变学可使血流不畅甚至淤滞，骨内静脉淤滞和血管活性下降则使骨内压升高[41];骨内压持续升高不仅会加重骨内静脉淤滞出现微循环障碍，限制营养物质的输送，还会加快蛋白多糖、胶原的降解，从而损伤关节软骨，出现疼痛症状。中药外治也是通过改善局部微循环、降低骨内高压防治KOA的。基于此，陈大伟等[42]采用兼有热效应和药物作用（活血化瘀、通络止痛）的中药熏洗配合手法、压腿锻炼治疗KOA，结果显示，患者疼痛减轻、关节功能改善。李敏等[43]在电针后外敷威灵仙浸膏干预兔KOA模型，结果消肿疗效显著，其治疗机制可能是外敷中药膏改善局部血液循环并促进透明质酸分泌，抑制IL-1β合成，两者联治促进病变组织的新陈代谢和恢复，从而缓解膝关节肿痛。曾俊华等[44]用白芷、细辛、川乌等制成的骨痛膏外敷治疗造模后的兔膝关节，发现骨内压、血液流变学等指标用药后均趋于正常，说明骨痛膏外敷可有效降低兔膝关节内高压、改善血液流变学状态，从而达到延缓关节软骨退变、修复软骨的目的。
　　6 小 结
　　 综上所述，目前对中药外治KOA作用机制的研究已经取得了一定的进展，随着动物实验、临床试验开展的增多与深入，将为KOA的临床治疗提供更多可行性方案，同时也为患者提供更多选择。中药外治因其费用低、易操作、疗效确切、安全性高、不良反应少，既避免了口服药物引起的胃肠道反应，又避免了肝脏代谢的首过效应等优势而受到广大患者的欢迎。中药外治KOA方法多样，如中药外敷、中药热敷、中药熏洗（蒸）、穴位贴敷、中药塌渍、中药封包、中药蜡疗、艾灸等。随着科技的进步和新器材的运用，中药外治KOA也出现了新的形式，如超声介导、中药提取、中药超微粉等，新器材新方法的运用使得中药外治的优势得到再一次发挥。然而中药外治仍存在一些问题：①近几年对单味中药提取物和中药单体作用机制的研究越来越深入，虽然为中药治疗KOA提供了更丰富的理论支持，但具体作用机制仍未确定、统一，尚缺乏靶向治疗的研究。②实际临床治疗多以复方的形式开展，纵使每味药的作用机制明确，但以复方形式治疗的具体作用机制仍待进一步研究，缺乏有力的循证医学支持。③目前临床上中药外治多基于医师的经验，各地区、医院或同一地区不同医院的治疗仍各不相同;虽有中医辨证治疗的考量，但同一证型的治疗在单味药量、时间、操作等方面仍不统一，缺乏规范的外治方案。④虽然对某些中药治疗OA相关基因表达的研究逐步深入，但仍有一些相关基因尚未明确。⑤实际临床治疗多以缓解症状为目标，具体操作细节往往被忽视，如中药热敷控制在哪个具体的热度疗效最好，尚缺乏大样本、多中心的横断面研究。
　　 由于KOA的具体发病机制尚不明确，也没有完全治愈KOA的有效方案，目前临床上多采用联合治疗的方法;但如何使联合治疗发挥最大的作用，也是目前需要解决的问题之一。鉴于以上中药外用独特的优势，在实际运用的同时可通过大数据、多样本的动物实验、临床试验对其具体的作用机制加以研究，以期为其提供可靠的循证医学支持，以便更好地推广KOA的中药外治法。
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　　收稿日期：2019-01-08;修回日期：2019-03-04
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