左炔诺孕酮宫内节育系统治疗妇科疾病的研究进展

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　　[摘要]左炔诺孕酮宫内节育系统（LNG-IUS）作为一种国外引进的新型宫内激素避孕器，是一种安全、有效和可接受的避孕方式。LNG-IUS以每天20 μg左炔诺孕酮（LNG）的剂量释放入宫腔，具有使宫颈黏液变稠、阻止精子在宫腔和输卵管内的活动、抑制子宫内膜增殖等综合作用，与口服避孕药一样，有着除了避孕以外的治疗作用。LNG-IUS可有效治疗各种妇科疾病，包括月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症及腺肌症伴痛经、子宫内膜增生;可作为有出血问题女性的子宫切除术的替代方案;且能在雌激素替代疗法中保护子宫内膜，甚至对于子宫内膜癌早期具有一定的缓解作用。本文旨在探讨LNG-IUS治疗妇科疾病的研究进展。
　　[关键词]左炔诺孕酮宫内节育系统;子宫肌瘤;子宫内膜异位症;子宫腺肌症;子宫内膜增生
　　[中图分类号] R713.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）2（b）-0016-04
　　[Abstract] Levonorgestrel intrauterine contraceptive system （LNG-IUS）， as a new type of intrauterine hormone contraceptive device imported from abroad， is a safe， effective and acceptable contraceptive method. LNG-IUS is released into uterine cavity at a dose of 20 μg Levonorgestrel （LNG） per day， which has comprehensive effects of thickening cervical mucus， preventing sperm from moving in uterine cavity and fallopian tube， inhibiting endometrial proliferation， etc. Like oral contraceptives， it has therapeutic effects other than contraception. LNG-IUS can effectively treat various gynecological diseases， including menorrhagia， hysteromyoma， endometriosis and adenomyosis with dysmenorrhea and endometrial hyperplasia. It can be used as an alternative to hysterectomy for women with bleeding problems， and can protect the endometrium in estrogen replacement therapy， and even has a certain alleviation effect on the early stage of endometrial cancer. This article aims to discuss the research progress of LNG-IUS in the treatment of gynecological diseases.
　　[Key words] Levonorgestrel intrauterine system; Uterine myoma; Endometriosis; Adenomyosis; Endometrial hyperplasia
　　宫内节育器（intrauterine device，IUD）作为世界上最普遍的仅次于女性绝育的计划生育方法，是目前广泛使用和有效的可逆避孕方法，并且安全、方便。本文将专注于左炔诺孕酮宫内节育系统（Levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS），探索其作用机制及治疗妇科疾病的相关进展。
　　LNG-IUS作为含药宫内节育器的代表之一，是20世纪70年代德国SCHERING公司研制的一种新型的宫内激素避孕系统（IUS）。目前全球使用的LNG-IUS有4种（表1）[1-2]，而在我国目前主要投放使用的是LNG-IUS 20，商品名曼月乐，其支架呈Nova-T型，总长32 mm，纵臂载有长19 mm，内含52 mg左炔诺孕酮（Levonorgestrel，LNG），表面覆蓋聚二甲基硅氧烷控释膜的硅胶胶囊（占重量的50%），控制LNG以每天20 μg的剂量释放入宫腔，具有使宫颈黏液变稠、阻止精子在宫腔和输卵管内的活动、抑制子宫内膜增殖等综合作用。在其投入临床应用后，很多国内外妇产科医师报告了LNG-IUS的非避孕益处，特别是在减少月经血量、改善月经过多和贫血方面;随着LNG-IUS的进一步推广和使用，它的其他好处被一一发现。
　　1 LNG-IUS的作用机制
　　所有的LNG-IUS的避孕的主要机制是宫颈黏液增厚，导致精子受损或无法使卵子受精[3]。而LNG-IUS另一种机制虽然并未被认为在预防受孕方面发挥重要作用，但在临床上却非常重要。LNG-IUS放置后局部释放的高效LNG直接作用于子宫内膜腺体及间质，强效拮抗雌激素对子宫内膜的作用，降低子宫内膜雌激素受体（ER）的表达水平，使内膜对循环中雌激素反应下降，抑制内膜增殖，使子宫内膜间质蜕膜化、腺体萎缩[4]，从而减少月经量、抑制子宫内膜增生，进而达到保护子宫内膜的目的。 　　2 LNG-IUS在妇科疾病中的应用
　　子宫内膜过度增生、子宫内膜异位及体内雌激素水平异常导致许多妇科常见疾病的发生，LNG-IUS的局部治疗效果可等同于或者超过全身应用孕激素，使得LNG-IUS在治疗相关妇科疾病中的作用更具优势[5-7]。Yang等[8]通过一项由中国医师协会组织的2000名妇产科医师的问卷调查发现大多数妇产科医生报告了LNG-IUS除避孕外具有额外的益处：如减少月经血量和改善月经过多、贫血;缓解痛经;保护子宫内膜，预防子宫内膜增生和子宫内膜癌;治疗和预防子宫内膜异位症等。
　　2.1月经过多
　　月经过多是指月经期失血量超过80 ml，或者患者自觉因月经量增多而影响自身的身体及生活。Rezk等[9-10]的研究均证实了LNG-IUS对于月经过多的显著疗效，对于需要保留生育功能的患者而言，LNG-IUS更是子宫全切术及子宫内膜消融术的最佳替代方案。NICE指南更是将LNG-IUS作为治疗月经过多的一线选择。但对于严重的月经过多，且使用药物、LNG-IUS或者不适合做子宫内膜消融术的女性而言，子宫全切术仍是首选的彻底治疗方案[11]。
　　2.2子宫肌瘤
　　作为女性生殖器官最常见的良性肿瘤，子宫肌瘤患者的临床症状多表现为月经增多。在过去10年中，许多临床研究均证实了LNG-IUS治疗月经过多及预防贫血的疗效。同时Wrona等[12]报告了子宫肌瘤患者使用LNG-IUS的其他益处，如减小子宫体积及肌瘤大小，当然也有研究发现子宫及肌瘤大小没有变化[13]。但是没有进一步增大的子宫及肌瘤已经就很有意义了，WHO也推荐没有宫腔变形的子宫肌瘤患者可以将LNG-IUS作为首选避孕方法之一[14]。目前子宫肌瘤最有效的药物疗法是促性腺激素释放激素激动（GnRH-a）和选择性孕激素受体调节剂（SPRM），推荐使用LNG-IUS前可先使用GnRH激动剂或SPRM[15]。
　　2.3子宫内膜异位症及子宫腺肌病
　　近年来，子宫内膜异位性疾病发病率呈明显上升趋势，是引起女性痛经及慢性盆腔痛、不孕的主要原因。因为LNG-IUS缓解痛经的功效，临床上LNG-IUS已经广泛用于治疗子宫腺肌症及子宫内膜异位症伴痛经的患者，尤其是原发性痛经的患者。ESHRE发布的新指南[16]也推荐使用LNG-IUS治疗子宫内膜异位症相关疼痛。对于子宫腺肌病，国内的一项研究表明LNG-IUS治疗后3、6、12个月子宫体积均明显减少，但12个月过后子宫体积会明显反弹[17]。关于LNG-IUS对子宫腺肌症子宫体积的影响，目前的研究报道是不一致的，有待更进一步研究证实。为达到最佳治疗效果，专家们建议LNG-IUS放置应避开月经量多的时段，或者先注射GnRH-a 3～6个月，待子宫体积缩小后再放置[18]。
　　2.4子宫内膜增生
　　子宫内膜在受雌激素的持续作用而缺少孕激素拮抗的过程中，可发生不同程度的增生性改变。国外的一个随访研究证明[19]，使用LNG-IUS 1年后子宫内膜增生的总体消退率达94.7%，其治疗效果明显优于口服高剂量孕激素，且不良反应更少。RCOG/BSGE发布的新指南[20]中也推荐LNG-IUS作为无不典型增生患者避孕的一线选择，在其避孕的同时可有效逆转子宫内膜，并减少术后复发。
　　2.5子宫内膜息肉
　　子宫内膜息肉形成与雌激素水平过高密切相关，在AUB原因中21%～39%为子宫内膜息肉。其首选的治疗手段是宫腔镜下子宫内膜息肉切除术，但术后复发率高达3.7%～10.0%[21]。Sletten等[22]的一项前瞻性研究发现，中低危性增生性息肉的妇女在使用LNG-IUS治療6个月后，病情均得到了完全缓解（CR）;而高危增生性息肉的女性在使用的LNG-IUS期间病情没有进一步恶变成子宫内膜癌（EC），且有1/4的患者对治疗有良性反应。同时对于接受他莫昔芬治疗乳腺癌的妇女，LNG-IUS具有预防并减少良性息肉形成的作用[23]。所以对于子宫内膜息肉的患者而言，术后使用LNG-IUS是最佳治疗方案之一。
　　2.6早期子宫内膜癌和非典型增生
　　随着子宫内膜癌在全世界范围内发病率的升高，对于早期子宫内膜样腺癌（EEC）和非典型增生（EAH）的年轻患者而言，如何保留生育能力是一个重要问题。相对于经典疗法乙酸甲羟孕酮和乙酸甲孕酮系统疗法而言，LNG-IUS作为宫内孕激素释放系统的优势显而易见。不仅降低了体重增加和血栓形成等的风险，且患者的依从性更好;特别的是，可能有望预防CR后的疾病复发[24]。Leone等[25]报道了LNG-IUS对28例EAH、20例EEC的保守治疗的效果，在他们的研究中，LNG-IUS在EAH患者中的CR率为89.3%（25/28），在EEC高分化（G1）患者中为81.3%（13/16），在EEC中分化（G2）患者中为75%（3/4）。然而，尽管有许多研究支持LNG-IUS对EAH的影响，但仍缺乏临床证据证明LNG-IUS是一种有效且安全的保守治疗方法，特别是对于EEC患者。
　　3小结与展望
　　综上所述，LNG-IUS作为一种安全有效的宫内节育器，已被国内外的大量研究证明不仅可用来避孕，而且可用来治疗各种妇科疾病。然而，LNG-IUS并非没有副作用，最常见的就是月经出血的变化，其中接近20%的女性在使用LNG-IUS的第1年内会经历闭经，事实上约25%的女性因为闭经而终止使用LNG-IUS。而LNG-IUS的满意度与女性对于LNG-IUS的了解与其相关的副作用的认知有关。尽管自2000年LNG-IUS中国市场上市以来，中国女性的满意率很高，但是LNG-IUS的使用率仍然很低。对于其临床应用和特殊疾病的疗效及安全性仍然缺乏国内大样本、大数据的支持;特别是对于EEC和EAH的报道多来源于回顾性研究和观察性研究，且病例数少有超过100个EEC。因此，LNG-IUS超说明书的使用仍有待临床进一步的研究。 　　[参考文献]
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