sST2对不同类型慢性心力衰竭预后的预测价值

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　　【摘要】目的探讨可溶性生长刺激表达基因2蛋白（solubility growth stimulation expressed gene 2，sST2）对不同类型慢性心力衰竭预后的预测价值。方法选取2018年3月至2019年1月在东莞市第五人民医院心内科住院的符合慢性心力衰竭（CHF）诊断标准的患者177例。依据左心室射血分数（LVEF），把心力衰竭分为射血分数降低型HF（HFwithreduced ejection fraction，HF-rEF）组（LVEF<40%）47例、射血分数中间值型HF（HF with midrange ejection fraction，HF-mrEF）组（40%≤LVEF≤49%）49例、射血分数保留型HF（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）组（LVEF≥50%）81例三组。采用酶联免疫吸附法测定血浆sST2水平。采用受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic，ROC）计算不良事件最佳辅助诊断切点值并计算曲线下面积。采用Logistic回归方程校正混杂因素分析sST2水平对1年后不良事件发生风险的影响。结果三组间性别、糖尿病患病率、收缩压（SBP）舒张压（DBP）LVEF、β受体阻滞剂、地高辛、螺内酯用药史、sST2、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C差异有统计学意义（P<0.05）。HF-mrEF组sST2水平显著高于HF-pEF组（P<0.05），HF-rEF组sST2水平显著高于其他两组（P<0.05）。Logistic回归分析显示，男性【OR（95%CI）：2.23（1.37～2.54）】SBP{OR（95%CI）：1.38（1.19～1.60）】DBP【OR（95%CI）：1.41（1.27～1.57）】糖尿病【OR（95%CI）：1.41（1.26～2.13）】高sST2【OR（95%CI）：1.14（1.07～2.65）】可增加CHF患者不良事件的发生风险。结论sST2可以是不同类型CHF患者发生不良事件的独立危险因素之一，一般sST2水平越高者预后越差。
　　【关键词】心力衰竭;左心室射血分数;可溶性生长刺激表达基因2蛋白
　　中图分类号：R541.6
　　文献标识码：A
　　文章编号：1009-816X（2019）06-0561-03
　　doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.025
　　心力衰竭（heart failure，HF）是多种心血管疾病的严重和终末阶段【1】。中国HF患病率约0.9%，现有患者超过1000万【2】。虽然HF的治疗方面已经取得了很大进步，如抑制神经内分泌激素、心脏同步化及左心室辅助装置治疗等，但HF患者5年病死率仍可高达50%【3】。对HF的防治已成为全球慢性心血管疾病防治的重要内容。生长刺激表达基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）是白细胞介素-1受体家族成员，包括可溶性（sST2）和跨膜型ST2（ST2L）两种异构体【4】。国外已有多项研究表明急、慢性心力衰竭患者中sST2水平与心力衰竭严重程度、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和氨基末端脑钠肽前体（N-terminal prohormone of brainnatriuretic peptide，NT-proBNP）等相关。sST2是独立预测心力衰竭患者中短期死亡率的强力指标【5】。然而，关于sST2针对不同类型慢性心力衰竭（CHF）患者影响差异的研究仍然有限。本研究依据LVEF，把CHF患者分为射血分数降低型HF（HFwithreducedejectionfraction，HF-rEF）、射血分数保留型HF（HF with pre-served ejection fraction，HF-pEF）以及射血分数中间值型HF（HF with mid-range ejection fraction，HF-mrEF）三
　　组，比较sST2对三组HF影响，现将结果报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料：选取2018年3月至2019年1月在东莞市第五人民医院心内科住院的符合CHF诊断标准6的患者177例。于入院时收集并记录所有患者的人口统计学特点、查体结果、纽约心脏病协会（NY-HA）心功能分级、HF病因、伴随疾病及用药等情况。依据LVEF，把CHF分为HF-rEF组（LVEF<40%）47例、HF-mrEF组（40%≤LVEF≤49%）49例、和HF-pEF组（LVEF≥50%）81例三组。纳入标准：（1）具有呼吸困难、运动耐力明显下降和（或）水肿等症状，结合查体、超声心动图及X线胸片明确诊断为CHF的患者;（2）年龄>18岁。排除标准：（1）急性冠状动脉综合征患者;（2）肿瘤及肺动脉栓塞患者。多次入院的患者以第1次入院情况为准。本研究经我院伦理委员会批准。所有入选患者均签署知情同意书。
　　1.2 方法：评估患者心功能、超声心动图、CHF再住院及死亡事件的发生情况。入选患者于入院12h内.留取静脉血并离心，EDTA抗凝后保存于-809C冰箱备用。使用Critical Diagnostics公司Presage TM ST2检测试剂盒，采用酶联免疫吸附法测定血浆sST2水平。患者出院后每3個月通过门诊进行随访，直至随访满1年。所有患者均根据指南给予标准治疗。入院48h内对患者行超声心动图检查评价心脏结构及左心室功能。本研究结局为不良事件发生率（定义为患者HF再入院或心血管死亡事件的发生）。
　　1.3 统计学处理：采用SPSS 22.0版软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t法。计数资料以频数及百分比表示，组间比较采用卡方检验。采用受试者工作特征曲线（ROC）计算不良事件最佳辅助诊断切点值并计算曲线下面积。采用Logistic回归方程校正混杂因素分析sST2水平对1年后不良事件发生风险的影响。P<0.05为差异有统计学意义。 　　2 结果
　　2.1 CHF患者一般情况比较：三组患者间性别、糖尿病患病率、SBP、DBP、LVEF、β-受体阻滞剂、地高辛、螺内酯用药史、sST2、LDLc差异有统计学意义（P<0.05）。年龄、高血压患病率、冠心病患病率、BMI、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体阻滯剂（ARB）、他汀类药物用药史、不良事件发生率差异无统计学意义（P>0.05）。本研究共有47个不良事件（7例死亡事件，40例CHF再入院事件），HF-rEF组18例（其中3个死亡事件），HF-mrEF组13例（其中2个死亡事件），HF-pEF组16例（其中2个死亡事件）。HF-mrEF组sST2水平显著高于HF-pEF组.（P<0.05），HF-rEF组sST2水平显著高于其他两组（P<0.05），见表1。
　　2.2 HF患者1年不良事件Logistic回归分析：以CHF患者是否出现不良事件为因变量，将表1中差异有统计学意义的变量作为自变量纳入多因素Logistic，nE20回归分析。结果显示：男性【OR（95%CI）：2.23（1.53～3.24）】、糖尿病OR（95%CI）：1.38（1.22～1.56）】、SBP【OR（95%CI）：1.38（1.19～1.60）】.DBP【OR（95%CI）：1.41（1.27～1.57）】àsST2【OR（95%CI）：1.14（1.08～1.20）】可增加CHF患者不良事件的发生风险，见表2.
　　2.3 sST2对HF患者不良事件的预测价值：性别、SBP、DBP、糖尿病和sST2预测HF-rEF组患者不良事件的灵敏度为90.00%，特异度为85.19%，阳性预测值为81.80%，阴性预测值为92.00%，AUC曲线下面积为0.91。预测HF-mrEF组患者不良事件的灵敏度为85.00%，特异度为75.86%，阳性预测值为70.08%，阴性预测值为88.00%，AUC曲线下面积为0.81。预测HF-pEF组患者不良事件的灵敏度为80.00%，特异度为81.97%，阳性预测值为59.30%，阴性预测值为92.60%，AUC曲线下面积为0.84，见图1。
　　3 讨论
　　2002年体外试验发现sST2是心血管疾病潜在的生物标志物【7】。不久之后，一系列研究表明，sST2升高也与冠心病患者预后不良有关【8】。在HF患者中，sST2对慢性和急性HF也显示出很强的预后能力【9，10】。2016年<ESC急慢性心力衰竭诊疗指南>根据LVEF对其独特的病理生理机制和预后首次将HF患者分为HF-rEF（LVEF<40%）、HF-mrEF（40%≤LVEF≤49%）和HF-pEF（LVEF≥50%）三种类型1】。本研究比较了不同类型HF患者sST2水平，并评估了sST2对1年后不良事件（HF再入院或心血管死亡）的影响。
　　文献报道，女性对人口快速老龄化的不良适应导致女性中HFpEF发生风险增加「12】。本研究中HFpEF组男性患者比例低于其他两组（即：女性患者比例高于其他两组），差异有统计学意义，与袁小媚等13】的报道一致。三组患者SBP、LVEF、LDLc等指标存在差异，但各指标差异导致临床表现及治疗效果的差异尚不明确，有待进一步研究。
　　本研究发现，HF-mrEF组sST2水平显著高于HF-pEF组（P<0.05），HF-rEF组sST2水平显著高于其他两组（P<0.05）。先前的研究表明，不同LVEF的HF患者中，sST2的水平没有差异【14】。这种差异可能归咎于研究人群的不同。ROC曲线显示，sST2可以预测HF-pEF、HF-mrEF、HF-rEF组患者不良事件的发生。进一步的多因素Logitic回归分析显示，较高的sST2水平可增加HF患者不良事件的发生风险。探索HF加重导致的心血管疾病死亡率和再入院率的影响因素具有重要意义。然而，根据2016年ESC指南中提出的新标准，很少有研究比较这些因素对不同类型HF患者（HF-rEF、HF-mrEF和HF-pEF）心血管疾病死亡率和再入院率的预测价值。Januzzi等15】揭示sST2可以预测急性失代偿性心力衰竭的心脏衰竭并发症，其ROC曲线下面积为0.80，这与本研究结果一致。
　　当心脏受到机械性牵张刺激时，心肌细胞及心肌成纤维细胞ST2蛋白表达水平增高，其中以sST2升高为主，IL-33/ST2L信号通路具有抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑的作用，而sST2则以“诱饵受体”的形式和ST2L竞争与IL-33的结合位点，从而抑制IL-33/ST2L信号通路的心脏保护作用。
　　总之本研究发现，sST2可以是不同类型HF患者不良事件发生的独立风险因素之一，一般来说sST2水平越高者，预后越差。
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　　（收稿日期：2019-5-7）
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