血液净化技术在危重患者治疗中的应用进展

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　　[摘要] 近年来血液净化技术不断发展，新模式和新材料不断涌现。在多种病因导致的危重患者中，血液净化均可以发挥重要的治疗作用。特别是对于内环境严重紊乱的危重患者，血液净化已经成为重要的生命支持手段。因为连续性血液净化技术对血流动力学影响较小，在危重患者的治疗中更具有优势。免疫吸附等新技术的出现，对一些危重患者的原发病也有很好的治疗效果。但是目前还存在抗凝剂选择、容量控制等需要进一步研究的问题。
　　[关键词] 血液净化技术;危重患者;连续性血液净化;血液透析
　　[中图分类号] R459.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）19-0188-05
　　Application progress of blood purification technology in the treatment of critically ill patients
　　TAO Yiting
　　Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming   650000，China
　　[Abstract] In recent years，blood purification technology has evolved，and new models and materials have emerged. Blood purification can play an important therapeutic role in critically ill patients caused by a variety of causes. Especially for critical patients with severe internal environment disorders， blood purification has become an important means of life support. Blood purification technology is more advantageous in critically ill patients due to its less influence on hemodynamics. The emergence of new technologies，such as immunoadsorption，also has a good therapeutic effect on the primary disease of some critically ill patients. However， it is still challenged in terms of the selection of anticoagulants and volume control， which needs further study.
　　[Key words] Blood purification technology; Critically ill patients; Continuous blood purification; Hemodialysis
　　自1924年德國的Haas医生首次在人体开展血液透析技术以来，血液净化的治疗模式、透析装置、在多病种的应用等各方面均取得长足的发展。血液净化新材料、新技术、新应用层出不穷，在患者容量控制、维持电解质酸碱平衡等方面发挥重要的作用。血液净化技术已经从最开始的肾脏替代治疗发展到心肺等多器官的替代治疗。特别是对内环境严重紊乱的危重患者，血液净化已经成为重要的生命支持手段。而且，近年来随着对血液净化模式的不断认识，血液净化在抗原抗体复合物和炎症因子的清除方面也发挥重要的作用。免疫抑制剂和血液净化技术的联合运用，在多种自身免疫性疾病的治疗中均表现出良好的效果。现将血液净化技术在危重患者治疗中的应用进展予以综述。
　　1 血液净化的治疗模式
　　1.1血液透析（Hemodialysis，HD）
　　透析的原理是溶质基于布朗运动的从半透膜的高浓度一侧转移到低浓度一侧，即弥散。弥散原动力为分子热运动。血液透析是最早和最基础的血液净化模式，对水和大部分尿毒症毒素均有很好的清除作用，但不具备补充体内缺乏电解质和吸附的功能。依据透析器对水的清除能力，可以分为低通量、中通量和高通量透析。国内外大量研究显示，高通量透析对中分子量毒素具有更好的清除作用，可以改善维持性血液透析患者的远期并发症[1]，提高生活质量，延长生存时间，是近年来国内发展迅速的一种血液净化治疗模式。
　　1.2 血液滤过（Hemofiltration，HF）
　　血液滤过的原理是依靠半透膜两侧的静水压，溶液带动溶质做跨膜运动，即对流。对流原动力为压力差。其过程不依靠半透膜两侧溶质的浓度差。因其治疗过程相近于肾单位的滤过和再吸收的生理过程，故对血压、心率等生命体征影响较小[2]。目前较少单独选用此治疗模式，而是选择血液透析加血液滤过的治疗，即血液透析滤过（Hemodialysis filtration，HDF）治疗。血液透析滤过兼具弥散和对流的优势，治疗过程既平稳，又能清除更多的中分子量毒素。统计显示，本治疗模式在国内各级医疗机构的使用率越来越高[3]。随着新的滤器膜材料的出现，本治疗模式对部分毒素还具有吸附作用，但是吸附的效果还需要进一步研究。
　　1.3 血液灌流（Hemoperfusion，HP） 　　血液灌流的原理是利用灌流器中的吸附剂吸附血液中的药物和毒物，或选择性的吸附自身抗体、抗原。临床上常用的血液灌流，是全血经灌流器通过吸附作用排出毒素，也称血液吸附。血液经过吸附材料时，由于材料带有不同基团、材料内有特殊孔道、材料上固定有抗原或抗体，使得血液中的很多物质被吸附（如药物、毒素、自身抗体等），此种治疗模式对血液中的大分子毒素具有其他治疗模式不具备的良好清除作用[4]。血液灌流可用于治疗急性药物和毒物中毒、尿毒症、肝脏疾病、炎性疾病、风湿免疫疾病、神经系统疾病及血液病等。但是，血液灌流同时会对血小板、凝血因子、芳香族氨基酸、胰岛素、甲状腺激素、生长激素及其他血液有形成分发挥吸附作用，治疗过程中需要注意监测和预防相应的并发症。而且，血液灌流治疗时，抗凝剂的使用需要增加剂量。这时需要监测患者的凝血功能，尤其有出血倾向的患者存在更大的风险。血液净化抗凝剂的选择和剂量调整也是近年来研究的热点。
　　1.4 血液透析滤过（Hemodiafiltration，HDF）
　　即通过弥散高效清除小分子物质和通过对流高效清除中分子物质，称为血液透析滤过。血液透析滤过的出现成功地将弥散和对流结合起来，高效清除小分子和中分子物质。有研究显示在维持性血液净化治疗的尿毒症患者中，血液透析滤过比血液透析治疗可以减少患者的远期并发症，提高生活质量，延长生存期。但是采用血液透析滤过模式时，不仅清除了患者机体内的毒素，也同时清除体内的部分营养物质，这时需要关注患者的营养状态，适时补充营养制剂。国内研究显示，肾病用氨基酸制剂是一个很好的选择。
　　1.5 血浆置换（Plasma exchange，PE）
　　血液透析虽然有着净化血液的作用，但其作用只限于相对分子质量在5000以下的溶質，难以清除与蛋白质结合在一起的物质，故而进展出血浆置换疗法。血浆置换的原理是利用血浆分离器，分离血浆和血液有形成分，丢弃血浆或进一步将血浆中的大分子量致病因子去除[5]。依据是否进一步将血浆中的大分子量致病因子去除，而分为单重血浆置换（Single filtration plasmapheresis，SFPP）和双重血浆置换（Double filtration plasmapheresis，DFPP）。血浆置换的优势在于可以非常好的清除患者血液中的免疫球蛋白和免疫复合物，所以在各种免疫性疾病、血液系统恶性肿瘤、器官移植后排斥反应、与蛋白结合率高的药物中毒等方面有很好的应用[6]。但是，血浆来源的不足限制了本治疗模式的广泛应用。
　　1.6 连续性血液净化（Continuous blood purification，CBP）
　　连续性血液净化治疗模式的出现，主要是针对传统血液净化时间短、患者内环境变化剧烈、血流动力学不稳的问题。随着血液抗凝技术的发展，连续性血液净化治疗时间甚至可以达到数周，实现缓慢持续的清除体内的毒素和水分[7]。因为治疗时间的延长，在保证患者血流动力学平稳的前提下，可以更多的减轻患者的容量负荷。连续性血液净化可以综合弥散、对流和吸附等多种原理，提供给患者最合适的治疗方案，在危重症患者的救治方面有非常好的应用[8]。本治疗模式是国内外研究的热点，新的科研成果层出不穷。
　　1.7 蛋白A免疫吸附（Protein A immuoabsorption，PAIA）
　　这种技术其实属于血液吸附中的一种，因为吸附柱较为特殊而单独提出。蛋白A是发现于葡萄球菌菌株细胞壁上的一种成分，这种物质可作为抗原来吸附抗体。将蛋白A按比例和密度固定在载体上制得吸附剂，将其装入聚碳酸酯外壳中，可制得蛋白A吸附柱（imminosorba）。人们利用蛋白A可以吸附血浆中致病性抗体而治疗相应疾病。蛋白A能特异性地吸附人体免疫球蛋白特别是IgG，研究显示在风湿病、肾脏病、神经系统疾病和血液系统疾病等方面有较好的应用效果[9]。
　　2 血液净化技术在危重患者治疗中的应用
　　2.1 肾功能衰竭（Renal failure，RF）
　　血液净化最早的临床应用就是肾功能衰竭患者的替代治疗。目前肾脏的替代治疗也是人体各器官替代治疗中效果最好的。肾功能衰竭包括急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）和慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）。无论急性还是慢性的肾脏损害，只要出现肾小球滤过率低于10%、严重的水电解质酸碱平衡紊乱、难以纠正的容量负荷过重等情况，就需要给予患者血液净化治疗[10]。血液透析、血液透析滤过、连续性血液净化均具有良好的治疗效果。保持每周12 h以上的透析时间，可以使大部分尿毒症患者长期生存，并维持较好的生活质量[11]。但是血液净化不能替代肾脏的内分泌功能，而且血液净化在清除毒素的过程中也会清除体内部分营养物质。
　　2.2 心力衰竭（Heart failure，HF）
　　对于心力衰竭的患者，增强心肌收缩力、利尿、扩张血管等内科药物治疗无效时，血液净化治疗提供了一种非常有效的治疗手段。血液净化可以减轻心衰患者的容量负荷，同时可以清除部分有害的神经内分泌因子[12]。血液净化的模式通常选用连续性血液净化，因为心衰的患者通常出现血流动力学不稳，CBP持续缓慢的特点减少了对血流动力学的干预，有利于心功能的恢复。同时，长时间的缓慢超滤为静脉药物的使用和胃肠外营养提供了条件，在危重患者的治疗中具有重要意义[13]。目前连续性血液净化通常选用合成膜的滤器，具有良好的生物相容性，同时可以综合弥散、对流和吸附的优势，大大提高了抢救治疗成功率[14]。对慢性病的危重患者，由于病程长，往往出现细胞外液的代谢性酸中毒，通过调整CBP置换液碳酸氢根浓度，可以有很好的治疗效果。
　　2.3 重症烧伤（Severe burn，SB）
　　重症烧伤时，患者体内的炎性细胞因子，如内毒素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等的水平会大幅增高，引起炎症反应失控。连续性血液净化可以综合弥散、对流和吸附的作用，降低血浆中炎性因子的浓度，减轻和抑制全身炎症反应综合征和多脏器功能障碍综合征的发生。需要注意的是，重症烧伤本身就会引起血管通透性的变化而导致患者血流动力学不稳，所以在选择血液净化的方式时，通常选择对血流动力学影响最小的CBP[15]。特别是伴随感染的患者，CBP可以增加微循环血液灌注、纠正水电解质酸碱失衡、改善细胞代谢、利于组织修复。同时，在CBP的支持下，可以实现对患者的大量补液和胃肠外营养，为机体康复提供保障。但是目前对于重症烧伤患者CBP介入的时机尚无共识。一些研究认为，在重症烧伤的早期就出现血浆炎性细胞因子增高，应在早期及时进行CBP以阻断瀑布效应，避免组织细胞损伤。也有一些研究认为，基于CBP技术本身的风险，治疗时机不宜过早[16]。近年来，部分医疗机构尝试联合多种血液净化模式来弥补单一模式的不足，如联合血液灌流可以更好的吸附清除内毒素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等[17]。新的膜材料的出现，也使炎症因子得到更好的清除。同时，CBP在重症烧伤的应用还存在一些需要进一步研究的问题，如血液净化抗凝剂的使用与烧伤创面愈合的关系、血液净化对血浆药物的清除以及烧伤治疗药物剂量的调整。 　　2.4 急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）
　　急性呼吸窘迫综合征是由于重症肺炎、误吸、创伤、中毒等各种肺内外因素引起的急性进行性呼吸功能损伤。通常表现为顽固性的低氧血症，采用常规氧疗难以纠正。动物模型实验研究显示，在启动因素作用下，肺通气血流比例失调，出现顽固性的低氧血症及代谢性酸中毒。一些临床研究提示，随着病情的进展，患者会出现容量负荷过重、血流动力学不稳及水电解质紊乱[18]。这时，连续性血液净化可以发挥容量控制和维持机体内环境稳定的功能。同时在急性呼吸窘迫综合征进展过程中，中性粒细胞、巨噬细胞、白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎症细胞和炎症因子引起炎症反应，通过级联放大的瀑布效应引起肺组织的损伤[19]。CBP综合弥散、对流和吸附的作用，可以有效清除炎症细胞和炎症因子，减轻损伤，纠正肺功能，部分改善低氧血症。另外，一些研究显示CBP的体外循环可以使患者保持较低的体温，减少机体对氧的需求，利于减轻代谢性酸中毒的损伤[20]。但是，连续性血液净化对炎症细胞和炎症因子的清除是非选择性的，随着治疗时间的延长，需要注意患者的免疫功能和营养状况。而且对于重症患者，需要连续性血液净化的时间长，抗凝剂的选择和个体化调整显得非常重要。目前从动物研究和部分临床试验得出的数据均显示CBP对急性呼吸窘迫综合征有很好的治疗效果，且能改善预后，但临床应用尚未普及，需要臨床医生提高对血液净化技术的认识。
　　2.5 挤压综合征（Crush syndrome，CS）
　　挤压综合征对机体的损伤机制包括高钾血症、急性肾衰竭、出凝血功能障碍、休克等。高钾血症主要来源于肌肉细胞损伤后释放的含高钾的细胞内液。高钾血症会引起心脏骤停，HD的弥散作用就可以有效的纠正高钾血症[21]。急性肾衰主要是因为肌肉细胞损伤后释放大量肌红蛋白引起肾小管损伤。连续性血液净化对高肌红蛋白血症有很好的治疗作用，且可以纠正因为肾衰产生的水电解质酸碱失衡[22]。但是，因为血液净化需要抗凝，而挤压综合征引起的出凝血功能障碍会给抗凝剂的使用和调整提出更高的要求。而且，如果存在低血容量性休克，血液净化时需要避免超滤，必要时还需要持续缓慢的补液[23]。患者每日对蛋白质和热量的需求也需要得到准确的评估，必要时CBP需要配合肠内外营养的运用。
　　2.6 药物中毒（Drug poisoning，DP）
　　对药物中毒的患者，最重要的是尽快清除患者体内的残余药物。常规的内科手段包括利尿、导泻、洗胃，但对于已经吸收入血的药物无法清除。血液净化技术可以清除血液中的药物，对药物中毒的患者疗效肯定[24]。如果药物的蛋白结合率低，可以选择血液透析模式，利用弥散的原理就可以有效清除。如果药物的蛋白结合率高，或者药物本身的分子量大，可以选择血液灌流模式，利用吸附的原理进行清除。同时，为了避免药物由血液循环进一步沉积在组织细胞而无法清除，血液净化治疗的采用宜越早越好[24]。但是对于药物中毒的患者，血液净化治疗持续的时间尚没有共识。因为血药浓度的监测尚未普及，目前国内多数医疗机构选择密切监测患者的生命体征和肝肾功能而逐渐减少血液净化的频次，直至停止血液净化治疗。而且由于各种药物的药理作用不同，还需要配合特效解毒剂的使用。
　　2.7 脓毒血症（Sepsis）
　　脓毒血症是由感染引起的全身炎症反应综合征，其对机体的损害不仅表现为病原体及内外毒素引起的损伤，还表现为机体的免疫应答和炎症反应引起的继发损伤[25]。在抗感染治疗的基础上，血液净化技术可以清除体内的细胞间黏附因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎症介质，减轻全身炎症反应综合征[26]。由于脓毒血症患者常伴有血流动力学不稳，所以血液净化的模式通常选择CBP。同时需要注意的是，血液净化过程中超滤引起的血压变化，注意保持患者的容量平衡[27]。由于脓毒症的治疗需要应用抗生素及多种药物，而CBP对多种药物具有清除作用，治疗过程中需要注意药物剂量的调节。
　　2.8 风湿性疾病（Rheumatic diseases）
　　活动性风湿性关节炎患者体内可检测到循环免疫复合物和类风湿因子，研究发现这些物质可引起病程进展;PAIA治疗可以吸附患者血液中的免疫球蛋白（尤其是对IgG3、IgM、IgA）、循环免疫复合物而起到治疗作用[28]。ANCA相关性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）是成人最常见的原发性小血管炎，是风湿免疫科、肾内科的危急重症，使用PAIA治疗可以迅速降低该类患者ANCA水平，可较快改善肾功能和控制血管炎[29]。系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematodes，SLE）是多发于年轻女性的一种自身免疫性疾病，其特征为淋巴细胞的病理性活化，多种自身抗体的产生，循环免疫复合物生成及补体的激活;SLE治疗的关键是清除血浆中大量自身抗体，迅速控制狼疮活动，PAIA能有效清除患者体内的自身抗体和循环免疫复合物，为治疗提供了一条高效的途径[30]。但治疗过程中需要配合激素和免疫抑制剂的使用，避免免疫复合物的持续生成。
　　2.9 神经系统疾病及血液系统疾病
　　重症肌无力（Myasthenia gravias，MG）、格林-巴利综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）、特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）等疾病均属于自身免疫性疾病，疾病发生过程中均涉及自身抗体、免疫复合物的产生。免疫吸附是在血液灌流器上增加高度特异性的抗体、抗原或有特定物理化学亲和力的物质，特异的清除血液中的致病因子，具有很好的治疗效果。因为选择性高，不伴有其他血液有形成分和营养物质的丢失，是一项具有广阔发展前景的新治疗手段。 　　血液净化技术从产生到今天，治疗模式和应用范围均不断扩展。特别是随着材料学的进步，使透析器、滤器及灌流器的治疗效果更好。血液净化不仅可作为肾脏替代治疗的有效手段，在各种危重患者的治疗中也有很好的应用。特别是连续性血液净化技术的不断发展，其长时间稳定维持机体内环境的特点在危重患者治疗中发挥独特优势。免疫吸附是近年新出现的治疗模式，虽然尚未普遍应用，但在风湿免疫疾病方面具有广阔的发展前景。随着多学科对血液净化技术的应用，长时间血液凈化过程中抗凝剂的选择和调整、血液净化材料的生物相容性问题、危重患者的个体化治疗剂量等也是近年研究的热点。危重患者病因复杂，常伴有多器官功能障碍，血液净化技术只是治疗的手段之一，在临床诊疗过程中，尚需要综合多种方法才能提高治疗效果。
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　　（收稿日期：2019-12-30）
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