妊娠合并高血压患者NT―proBNP的预测价值

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　　[摘要] 目的 对妊娠合并高血压孕妇血清NT-proBNP浓度进行检测，探讨NT-proBNP 的水平与妊娠高血压病之间的关联，及NT-proBNP浓度对心功能的预测能力。 方法 运用电化学免疫发光技术检测121例妊娠高血压病的孕妇在早期妊娠、晚期妊娠和产后8周的NT-proBNP的动态变化。运用彩色超声心动图方法评价孕妇的左室舒张功能。分析NT-proBNP与妊娠过程中不良心脏事件发生的相关性。 结果 （1）NT-proBNP浓度与妊娠高血压病的严重程度密切相关，随着妊娠进程患病组的NT-proBNP浓度逐渐增高，在妊娠晚期达到高峰。（2）妊娠高血压病患者的NT-proBNP浓度与多数心功能呈正相关，但与EVTI呈负相关。（3）妊娠高血压病患者的NT-proBNP浓度与孕妇发生不良心脏事件成正相关。 结论 NT-proBNP可以作为反映妊娠高血压患者心功能的敏感指标，可为临床监测和干预提供依据。
　　[关键词] N末端B型钠尿肽原（NT-proBNP）；妊娠高血压病；妊娠合并心脏病；心力衰竭
　　[中图分类号] R714.246 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）31-0008-04
　　Predictive value of NT-proBNP for patients with gestational hypertension
　　WANG Yi JIANG Jinxiang LUO Xia
　　Department of Obstetrics， Lishui Maternal and Child Health Hospital， Lishui 323000，China
　　[Abstract] Objective To detect the serum NT-proBNP concentrations of the pregnant women with gestational hypertension， and to explore the relationship between the NT-proBNP level and gestational hypertension and discuss the predictive ability of NT-proBNP concentration for cardiac function. Methods The electrochemical luminescent immunoassay was used to detect the dynamic changes of 121 pregnant women with gestational hypertension in the early pregnant stage， late pregnant stage and 8th week after labor. The color ultrasound echocardiography was used to evaluate the pregnant women’s left ventricular diastolic function. The relationship between NT-proBNP and occurrence of adverse cardiac incidents during pregnancy was analyzed. Results （1）The NT-proBNP concentration was closely related to the severity of gestational hypertension； As pregnancy proceed， the NT-proBNP concentration of the disease group rose gradually and reached peak at the late pregnant stage. （2）The NT-proBNP concentration of the patients with gestational hypertension was positively related to the most cardiac function， but had a negative correlation with EVTI. （3）The NT-proBNP concentration of the patients with gestational hypertension was positively related to the occurrence of adverse cardiac function. Conclusion NT-proBNP concentration can be used as a sensitive indicator of the cardiac function of patients with gestational hypertension and can provide reference for clinical monitoring and intervention.
　　[Key words] Terminal-N type-B natriuretic peptide （NT-proBNP）； Gestational hypertension； Pregnancy complicated by heart disease； Heart failure
　　妊娠高血压病（hypertensive disorders in pregnancy，HDP）多发生在妊娠20周前和产后6周，其病理变化为小血管痉挛导致的周围血管阻力增高，导致子宫胎盘血供减少，胎盘功能下降，从而引起胎儿宫内发育迟缓、宫内窘迫，甚至死亡。目前，我国的发病率为3%～10%[1]，国外报道3%～5%[2]。临床表现以高血压、蛋白尿、水肿为特征，并伴有全身多脏器的损害；随着妊娠进程会不断加重，常导致心力衰竭等急重症。HDP对孕妇和胎儿的健康产生严重的影响，可能会导致胎盘早剥、胎儿宫内发育迟缓、胎儿呼吸窘迫等严重并发症[3]。因此，做好妊高症患者心力衰竭的预防工作，及早检测和治疗，是当前急需解决的问题。随着妊娠进程的进展，血容量不断增加，进而增加了心脏容量负荷，导致了孕妇不良心脏事件的发生。当心腔内充盈压增加，心肌细胞会受到牵拉甚至损伤。受损的心肌细胞启动合成分泌pro-BNP进入循环，在血液中被分解为具有生物活性的脑钠素（brain natriuretic peptide，BNP）和含有75个氨基酸的N端片段-N端脑钠肽前体（NT-proBNP）。已有研究表明，血浆BNP在心功能不全时浓度明显增高，对心脏疾病有很好的预测价值[1，4，5]。但由于BNP半衰期较短，给临床上准确预测带来了困难。而在人体中NT-proBNP的生物半衰期更长（1～2 h；BNP约为20 min），血中浓度也更高（约BNP的15～20倍）。因此NT-proBNP成为了对心衰的早期诊断及程度判断的新一代标志[6]。本研究对89例妊娠高血压疾病患者及93例体检健康孕妇进行了血浆NT-proBNP浓度、左心室结构及舒张功能和24 h动态血压监测，通过统计学分析，探讨在妊娠时特殊的生理、内环境情况下，NT-proBNP浓度变化及预测妊娠高血压疾病发生心力衰竭的价值。 　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　回顾性分析我院2012年11月～2013年11月妇产科门诊和住院部接治的121例妊娠高血压病（患病组）和93例正常妊娠（对照组）的女性作为研究对象。按妊娠进程、妊娠高血压病的发展程度，将患病组分为轻度妊娠高血压组（Ⅰ组，78例）和重度妊娠高血压组（Ⅱ组，43例）。根据患者的病史、症状、体征、实验室检查等结果作出临床诊断，并排除可能影响结果的其他疾病，如糖尿病、肝肾功能不全、甲状腺功能减退（亢进）、肿瘤及肥胖等。同时排除了曾经服用过明显影响血浆NT-proBNP水平的药物。本研究符合医院制定的伦理学标准，取得受试对象的知情同意。
　　1.2 方法
　　1.2.1 妊娠高血压疾病诊断标准 妊娠期高血压病的诊断标准为：发病时间在妊娠20周前或持续至产后6周后，动脉血压持续升高≥18.7/12.0 kPa（140/90 mmHg）。同时根据Ellen等[2]妊娠高血压疾病的分类标准对患者病情的严重程度进行分类。轻度子痫前期：妊娠20周后出现血压≥140/90 mmHg，尿蛋白≥300 mg/24 h或尿蛋白定性（+）。重度子痫前期：妊娠20周后出现血压≥160/110 mmHg，尿蛋白>2.0g/24h或定性尿蛋白（++），血肌酐>106 μmol/L，血小板<100×109/L，血乳酸脱氢酶水平升高或血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶水平升高；持续性头痛或其他脑神经及视觉障碍；持续上腹不适。
　　1.2.2 NT-proBNP测定 用无抗凝剂真空采血管抽取孕妇清晨空腹静脉血2 mL，离心后取血清上机；采用电化学免疫发光技术（ECLIA），在罗氏Elecsys 2010上测定，检测试剂购于美国罗氏公司。测定线性范围（5～35000）pg/mL。批间差异为2.2%～5.5%。
　　1.2.3超声心动图检测心功能 受检者平静状态下采用左侧卧位，运用美国HP SONOS2500型超声心动仪（探头频率为2.5 MHz），基于彩色多普勒系统，取心尖四腔心、二腔心切面，观察并分析图像，收集数据。连续测量3个心动周期，每项测量值取平均值。测二尖瓣血流频谱时，取样容积放在左心室二尖瓣环下1 cm。测定二尖瓣血流舒张早期充盈峰（E）、舒张晚期充盈峰（A）、E峰速度时间积分（EVTI）、A峰速度时间积分（AVTI）和E/A比值。
　　1.2.4妊娠过程左室功能障碍和不良心脏事件的判定标准 患者心功能的分级按照美国纽约心脏病协会（NYHA）的标准[7]，以左室射血分数（LVEF）<50%作为左室功能障碍的指标。孕妇不良心脏事件的判定标准为：①持续的有症状性心动过速或心动过缓；②并发脑血管意外；③心脏停搏；④心衰，并发肺水肿；⑤心功能不全；⑥患者需要在妊娠期间或产后6个月进行心脏介入治疗等。
　　1.3 统计学方法
　　应用SPSS19.0统计软件进行统计学处理，计量资料用（x±s）表示。3组之间比较采用方差分析的方法，两两比较采用LSD法。NT-proBNP与左室舒张功能的相关性分析采用简单线性相关。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1调查人群的一般临床特征
　　正常妊娠（对照组）的女性93例，年龄22～38岁，平均年龄（26.11±2.11）岁，检查时体重（61.93±4.92）kg，妊娠天数（245.87±25.12）d；轻度妊娠高血压组（Ⅰ组）78例，年龄24～39岁，平均年龄（27.14±4.56）岁，检查时体重（62.77±6.32）kg，妊娠天数（244.87±24.72） d；重度妊娠高血压组（Ⅱ组）43例，年龄22～40岁，平均年龄（27.64±3.17）岁，检查时体重（63.96±5.82）kg，妊娠天数（243.89±24.63）d。各组年龄、检查时体重及妊娠天数差异均无统计学意义（P>0.05）。疾病组动态血压平均水平、心率明显高于对照组（P<0.05），见表1。
　　2.2 各组NT-proBNP水平比较
　　在早期妊娠、晚期妊娠和产后8周，分别检测了血浆NT-proBNP的浓度，如表2所示。可见，对照组妊娠孕妇的NT-proBNP水平在整个妊娠期间无明显变化，差异无统计学意义（P=0.45）。而Ⅰ组和Ⅱ组的血浆NT-proBNP的浓度会随着妊娠进程和妊娠高血压疾病的进展逐渐增高，特别是在妊娠晚期这种增加更为明显，与妊娠早期相比差异有统计学意义。血浆NT-proBNP的浓度在产后8周明显降低，与妊娠晚期比较，差异有统计学意义。同时Ⅰ组和Ⅱ组的血浆NT-proBNP的浓度在早期妊娠、晚期妊娠和产后8周均高于对照组，差异有统计学意义。
　　表2 各组在三个时间点NT-proBNP水平比较[（x±s），pg/mL]
　　2.3妊娠晚期NT-proBNP与左室舒张功能的相关性
　　妊娠晚期应用心脏彩超检测Ⅰ组和Ⅱ组患者的二尖瓣指标：EVTI、E/A比值显著低于对照组；而AVTI则显著高于对照组。线性相关分析发现，二尖瓣血流频谱AVTI与NT-proBNP呈正相关，EVTI与NT-proBNP呈负相关。见表3。
　　表3 妊娠晚期NT-proBNP与左室舒张功能的相关性
　　注：与对照组比较，*P<0.05
　　2.4 妊娠早期NT-proBNP浓度对不良心脏事件发生的预测价值
　　根据不良心脏事件的评判标准，患病组中共有11.6%（14/121）发生了不良心脏事件。有不良心脏事件的妊娠早期NT-proBNP浓度明显高于无不良心脏事件的NT-proBNP浓度，其差异有统计学意义（P=0.012）。见表4。
　　表4 妊娠早期NT-proBNP浓度对不良心脏事件发生的预测价值
　　3 讨论 　　妊娠期高血压病患者并发心脏衰竭在临床上十分凶险，对患有心脏器质性疾病的患者来说，临床症状更为严重。如果不能在早期发现和治疗妊高症患者的心功能失调，很有可能在产妇妊娠晚期、分娩期和产褥期最初3天诱发心功能失代偿，导致严重的心力衰竭[8]。目前临床上常用来评价心功能的指标是BNP，其是由心肌细胞合成分泌，主要作用于下丘脑、垂体、肾上腺皮质轴，抑制肾素、血管紧张素、醛固酮系统，发挥促尿、排钠、扩张血管、降低外周血管阻力的作用[9]，因此BNP被认为有助于调节心脏的功能，维持心脏稳态。但是在临床工作中发现对妊娠期妇女来说，BNP并不是一个理想的心功能标志。NT-proBNP作为近些年临床推广较为广泛的生化指标，在妊娠高血压相关疾病的临床诊断和预后方面的应用逐渐增多。从分子结构方面看，NT-proBNP的原型结构BNP是一类由108个氨基酸组成的多肽类活性前体，人体心脏内的心肌细胞一旦受到刺激，其即可在活化酶的作用下分解成32个氨基酸单位的NT-proBNP和76个氨基酸单位的BNP。相对于BNP而言，NT-proBNP的半衰期更长，在心脏功能改变的情况下，其水平可产生蓄积性的大幅度升高，能够更加精确、及时地反应心脏功能的改变。有研究发现，在妊高症的不同阶段中，血浆BNP并无明显变化，不能用其判断妊高症合并心功能不全的严重程度，更难以判断预后[10]。NT-proBNP的优势主要有：半衰期长、血浆清除率低、抗干扰性强、可采用多种来源的生物样本[11]。何洁芙等[12]对NT-proBNP在妊娠性高血压的临床诊断价值进行的研究结果显示，妊娠前后、产前和产后的NT-proBNP水平较正常时期均有显著升高，即提示我们NT-proBNP水平升高的独立危险因素是与妊娠高血压患者疾病程度相关的左心室压力负荷，通过监测NT-proBNP则可有效的评价患者的心脏功能，防止心衰、冠心病等的发生。因此，NT-proBNP水平被认为是临床诊断和治疗心力衰竭的重要指标，是预测进行性心力衰竭死亡率的“金标准”[13]。
　　本文以NT-proBNP替代BNP预测妊高症患者的心血管事件风险，研究发现患病组血浆NT-proBNP 水平显著高于对照组。并且随着病情加重血浆NT-proBNP水平呈显著递增，差异有统计学意义，提示血浆NT-proBNP水平可以反映妊娠期高血压病的严重程度，这与Seong等[14]、Rafik等[15]和Speksnijder[16]的研究结果是一致的。同时我们发现随着妊娠的推进正常孕妇的血浆NT-proBNP 水平变化不大，表明了健康孕妇可以适应妊娠所增加的心脏容量负荷。但患病组孕妇血浆NT-proBNP 水平随着妊娠进展及血压水平升高而升高，在妊娠晚期达到高峰，提示这些患者不能耐受妊娠导致的心脏容量负荷增加。这也就意味着NT-proBNP可以有效评估健康孕妇与妊高症患者的心脏负荷适应情况，有利于早期发现妊高症患者的心脏负荷适应障碍，从而可以在早期实行干预，保护孕妇和胎儿的健康。总之，通过对妊娠合并心脏病孕妇BNP水平的动态监测，当出现NT-proBNP水平明显增高时，应密切观察患者的心脏功能状况，预防妊娠合并高血压患者出现不利的心脏事件。
　　[参考文献]
　　[1] Wang Z，Wang P，Liu H，et al. Maternal adiposity as an independent risk factor for pre-eclampsia： a meta-analysis of prospective cohort studies[J]. Obes Rev，2013，14（6）：508-521.
　　[2] Seely E W，Ecker J. Chronic hypertension in pregnancy[J]. Circulation，2014，129（11）：1254-1261.
　　[3] Bouzari Z，Javadiankutenai M，Darzi A，et al. Does proteinura in preeclampsia have enough value to predict pregnancy outcome？[J]. Clin Exp Obstet Gynecol，2014，41（2）：163-168.
　　[4] Sergeeva IA，Christoffels VM. Regulation of expression of atrial and brain natriuretic peptide，biomarkers for heart development and disease[J]. Biochim Biophys Acta，2013， 1832（12）：2403-2413.
　　[5] Eindhoven JA，Van den Bosch AE，Boersma E，et al. The usefulness of brain natriuretic peptide in simple congenital heart disease-a systematic review[J]. Cardiol Young，2013，23（3）：315-324.
　　[6] Xu L，Qian W，Li W，et al. The severity of coronary artery disease and reversible ischemia revealed by N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with unstable angina and preserved left ventricular function[J]. Peptides，2014，52：143-148.
　　[7] Siu S C，Sermer M，Colman JM，et al. Prospective multicenter study of pregnancy outcomes in women with heart disease[J]. Circulation，2001，104（5）：515-521. 　　[8] Rutherford JD. Heart failure in pregnancy[J]. Curr Heart Fail Rep，2012，9（4）：277-281.
　　[9] Baerts L，Gomez N，Vanderheyden M，et al. Possible mechanisms for brain natriuretic peptide resistance in heart failure with a focus on interspecies differences and canine BNP biology[J]. Vet J，2012，194（1）：34-39.
　　[10] Resnik JL，Hong C，Resnik R，et al. Evaluation of B-type natriuretic peptide （BNP） levels in normal and preeclamptic women[J]. Am J Obstet Gynecol，2005，193（2）：450-454.
　　[11] Wang YF，Huang XY. [Research advance of brain natriuretic peptide and N-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis and treatment of pediatric cardiovascular diseases][J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2012，14（6）：470-474.
　　[12] 何洁芙，韩莹，陈宏，等. NT-proBNP 与妊娠高血压疾病患者左心室舒张功能及血压水平的相关性[J]. 广东医学，2012，33（17）：2624-2626.
　　[13] Welisch E，Norozi K，Rauch R. N-terminal pro-brain natriuretic peptide level as a screening tool for cardiac involvement in paediatric diseases of extracardiac origin[J].Clin Res Cardiol，2011，100（9）：723-730.
　　[14] Seong WJ，Kim SC，Hong DG，et al. Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide levels in hypertensive disorders complicating pregnancy[J]. Hypertens Pregnancy，2011，30（3）：287-294.
　　[15] Rafik H R，Larsson A，Pernow J，et al. Assessment of left ventricular structure and function in preeclampsia by echocardiography and cardiovascular biomarkers[J]. J Hypertens，2009，27（11）：2257-2264.
　　[16] Speksnijder L，Rutten JH，Van den Meiracker AH，et al. Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP） is a biomarker of cardiac filling pressures in pre-eclampsia[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010， 153（1）：12-15.
　　（收稿日期：2014-05-26）
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