生命的密码

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　　1866年，当奥地利修道士兼种植爱好者孟德尔发表他的豌豆杂交论文时，科学界对遗传现象仍然一片朦胧。孟德尔宣称豌豆的遗传性状具有“全或无”的特征，而这些性状显然是通过亲子代之间的遗传物质来传递的。现在已经很难考证他为什么有如此先进的思想，或许，是因为他留意到了生物界普遍存在的雌雄二性吧。毕竟，雌雄之结合并不会产生不男不女的中间态。而按照“融合遗传”理论，相对性状会在子代中互相融合，如同墨水和清水的混合。
　　几乎与孟德尔的发现问世同时，瑞士生化学家弗里德里希・米舍尔在细胞核中发现了一种不同于蛋白质的小玩意，他称之为核素(到1899年，他的学生正式将其改名为核酸)。米舍尔的研究对象是绷带脓液，虽然样品令人作呕，但方便易得，省却了四处讨要血肉样本的麻烦；而且幸运的是，聚集在炎症区域的大量白细胞都有着硕大的细胞核。
　　但是，在20世纪的前三个十年，人们对蛋白质的兴趣明显胜过DNA。如果我们联想到生命活动的主要催化剂――酶其实就是细胞内的蛋白质，这种偏差其实也情有可原。对比了蛋白质和DNA的基本单位的数量之后，这种思想更是可以理解。组成蛋白质的氨基酸多达二十种，虽然最后一种苏氨酸直到1938年才被发现，但数最仍然远远多过核苷酸。氨基酸彼此之间以肽键结合成多肽链，如同一串珍珠。乍看起来，DNA有着和蛋白质类似的线性排列，但只有区区四种核苷酸。毫无疑问，同等条件下，蛋白质的信息存储能力将远远超过DNA。如果自然界也喜欢多多益善，那么蛋白质显然更有可能是遗传物质。
　　经过将近80年的曲折探索，DNA分子才无可争辩地夺回自己在遗传王国的王位，它的组分也早已明确，但结构却仍然难以琢磨。和名誉权争夺战的曲折不同，对DNA分子真面目的追求是在一路高歌中推进的。
　　
　　核酸的秘密
　　
　　米舍尔利用脓汁中的人体细胞，详细分析了核酸的成分，他发现了碳、氢、氧，当然还有最关键的磷和氮。进入20世纪之后，组成核酸的各种物质逐渐露出了原型，包括有五个碳原子的戊糖、磷酸基团、以及五种碱基：腺嘌呤A、鸟嘌呤G、胞嘧啶C、胸腺嘧啶T和尿嘧啶U。
　　到了20年代，人们终于确认了脱氧核糖的存在，和普通核糖的区别仅仅在于戊糖中缺少氧原子；但由它们组成的脱氧核糖核酸(即DNA)却与核糖核酸(即RNA)有着天壤之别，胸腺嘧啶只出现在DNA中，在RNA中则被尿嘧啶所取代。无论DNA还是RNA，都只有四种基本单位：由戊糖(核糖或脱氧核糖)、磷酸和碱基组成的脱氧核糖核苷酸(AGCT)或核糖核苷酸(AGCU)。
　　核苷酸的各个组分的连接方式也已经清楚。在脱氧核糖核苷酸中，碱基和磷酸分别连接在脱氧核糖的1号和5号碳原子上，磷酸基团和相邻核苷酸的3号碳原子上的羟基相连，美其名曰3’，5’一磷酸二酯键，就像连接火车车厢的挂钩。像这种线性的排列方式，我们称为DNA的一级结构。显然，这并非DNA结构的精髓所在，只有更透彻地理解DNA的空间二级结构，我们才能对其控制遗传性状的行为有更合理的解释。
　　生物化学的贡献基本上到此为止，量子力学继续为余下工程提供研究：工具。当时有三路人马在追击DNA二级结构的胜利之果，剑桥大学的威尔金斯和富兰克林，在同一栋楼内的沃森和克里克，以及加州理工学院的鲍林。
　　经过一番激烈而充满激情的竞争，沃森和克里克脱颖而出。1953年4月，《自然》杂志就DNA结构同时刊发了三篇论文，奇怪的是，沃森和克里克的双螺旋假说论文被放在第一位，而实测数据紧随其后，似乎在验证该假说的正确性。显然，编辑已经以这种不同寻常的方式向世人宣告DNA结构已经被完美破解。
　　
　　生命之梯――DNA双螺旋
　　
　　沃森和克里克的DNA双螺旋模型如同一架生命之梯。整个分子
　　矗立古剑桥大学的DNA双螺旋模型向右盘旋向上，两条DNA分子互相缠绕，磷酸一戊糖链位于外侧，犹如楼梯的扶手；碱基位于内侧，与另一条DNA链上的特定碱基相对，构成了楼梯的踏板。碱基的配对有着严格的规则，AT之间有两个氢键，而G与C则通过三个氢键相配对，我们称为“碱基互补配对原则”。
　　虽然说双螺旋是DNA分子最显耀的特征，但其实碱基互补配对原则才是最精妙之所在。1950年时，通过改进纸层析技术，查加夫发现DNA中A与T，G与C的数量相等，这种规律后来被成为查加夫比率。按理来说，查加夫比率已经暗示(更确切地说，应该是明示)了DNA的双链结构和配对方法，而克里克托朋友计算哪些碱基最登对时，还没有听说过类似研究!
　　嘌呤家族都有两个碳环，而嘧啶碱基相对比较简单，只有一个碳环。嘧啶和嘌呤之间交叉配对，就保证了每块楼梯踏板的长度都能保持一致，因而整条DNA身材匀称，直径都保持在2纳米。台阶的长度一致，并且以同样的速率旋转，每前进一步就旋转36°，上升0.34纳米(这楼梯真够微型的)，也就是说双螺旋每旋转一周有10个台阶。这些数据还意味着什么?意味着相邻的碱基对的π电子云(一种化学键的电子分布形态)可以互相重叠，形成碱基堆积力，因此整个DNA分子将是稳定的。这一点尤其重要。
　　DNA分子就如一个锦囊，指导着细胞在特定时期的活动，锦囊的保密性至关紧要。稳定的分子结构保证了这一点，而碱基互补配对原则，又为解决DNA分子的稳定复制提供了保障，“无疑是生物学有史以来最重要的发现”(雅克・蒙纳德)。
　　按照沃森等在《自然》杂志原文的说法，“我们注意到，我们所假设的那种特殊的配对机制，立即提示了一种可能的遗传物质的复制机制”。他们猜测，DNA分子解开螺旋之后，互补的核苷酸将会替补空位，从而形成两条杂交的新DNA分子。新分子的其中一条来自母链，另一条从头合成，这叫做“半保留式复制”。后来的梯度离心实验证明了这一点。我想，这也可以算得上是某种程度上的“融合遗传”吧?
　　承载海量信息的三联体密码
　　DNA现在面临一个重大问题，如何控制生命的特性?因为生命活动体现在酶的催化反应上，我们也可以说得更生化一点，DNA如何控制蛋白质合成?要知道，那个“从蛋白质到蛋白质”的“普世猜想，就在这个问题上裹足不前。
　　在那个认为DNA只是捆绑带的年代，DNA只需要把蛋白质捆成一扎，并不需要储备信息。理论上来说随意的线性排列均可，但当时的检测数据似乎表明，各碱基的比例相当，因此莱文提出了四核苷酸假说，DNA中的碱基以GCAT的顺序不断重复排列。无论是因为技术条件有限导致数据误差，还是他对美

感有所追求，虽然这一思想流毒甚广，但莱文对DNA结构的探索却值得肯定。
　　到了20世纪40年代，量子力学的奠基人薛定谔开创性地使用“非周期性晶体”这一名词，用来称呼一类并非简单重复的有意义结构。非周期性晶体是一长串有意义的设计，在遵循一定的规则之后，没有乏味的重复，因此可以承载海里信息。与此相对的是“周期性晶体，比如食盐结晶，只是基本单位的简单重复，某一部分都是其他部分的橡皮图章，信息含量少得可怜。很显然，遗传物质必须满足“非周期性晶体”的要求，虽然他并未提及遗传物质到底是DNA还是蛋白质，只是笼统地使用“染色体纤维”。而莱文的“四核苷酸假说”显然只是周期性晶体，不符遗传物质的特性。
　　这一理论出现在他那本叫做《生命是什么》的小册子中。这本小册子影响了一大批杰出的物理学家(包括克里克)进入生物研究领域，为生命研究注入了崭新血液。在书中，他还提到了“密码脚本”一词，我们现在称为遗传密码。薛定谔说，结构中的原子数不需要很大，就可以产生几乎无限的排列组合。他以莫尔斯电码为例，只需要点、划这两个密码符号，以最多4个为一组进行编码，可以得到30多种排列；若以3种密码符号五位一组编码，则组合将近9万种。
　　那么，由四种核苷酸组成的DNA应该如何编码呢?伽莫夫认为，以三位一组进行编码，可以产生64种组合，已经完全达到编码20种氨基酸的要求，而有些氨基酸可能对应着多组遗传密码。这就是具有“简并性”的三联体密码假说，有意思的是，伽莫夫的本职是物理学家，他的最大贡献在于提出了大爆炸模型。
　　
　　蛋白质工厂
　　
　　克里克同意伽莫夫的观点，当然不是因为宇宙大爆炸模型的魅力，而在于三联体假说具有极高的性价比，能够满足需求，又最为经济。在此基础上，他提出了著名的“中心法则， 认为遗传信息循着DNA→RNA→蛋白质的途径流动，通过这一过程，遗传信息就能对生命活动进行切实的指导。
　　RNA就是解开DNA锦囊的钥匙，它的碱基既可以和DNA配对拓印遗传信息，又可以和RNA配对翻译密码。DNA位于细胞核内，而合成蛋白质的核糖体却位于细胞质内，两者之间必须有一个信使来传递信息，这就是mRNA(信使RNA)。mRNA的合成在形式上和DNA的复制基本一致，只是由RNA所特有的U与DNA模板上的A配对。
　　mRNA获得DNA上基因的指令后，屁颠屁颠地跑去给核糖体传达信息，但核糖体其实只是傻瓜机器，它没有任何主见，只是为信息的翻译提供几个卡位。当mRNA的三联体密码进入卡位时，与这个三联体互补的另外一种RNA(转运tRNA)也进入这个卡位，但tRNA的另一端还连着一个氨基酸呢，新的氨基酸通过肽键连接到前一个氨基酸上，如此一来，氨基酸就被一个个地在核糖体上排排座，形成了肽链。核糖体继续前进腾出新的卡位来进行下一步操作，看上去就像一个移动的拉扣，mRNA和多肽链就是两边的拉链。
　　简单说来，mRNA上的三个碱基就决定了由它翻译的氨基酸，我们把这三个碱基叫做密码子。问题在于，到底哪个或哪些密码子对应着哪个氨基酸呢?如果能够人工制造特定序列的mRNA那就太棒了。1961年，一个偶然的机会，尼伦伯格发现了全部由U组成的mRNA将产生多聚苯丙氨酸，因此推断UUU将翻译为苯丙氨酸。此后的一系列研究，逐渐破译了整张密码表。
　　在密码表中，除了色氨酸和蛋氨酸只有一个密码子外，其他氨基酸都对应着多个密码子。另外还有两个密码子既能翻译为氨基酸，也是整端密码翻译的开端；有三个密码子是终止密码子，告诉核糖体应该收工打烊。有了严格的密码表，哪怕是核糖体这一傻瓜机器，也足以保证遗传指令的严格执行。
　　遗传密码的乐趣在于，它似乎是整个生命世界的通行证。不论是在体内还是体外，从毒莓到橡树，从大肠杆菌到灵长动物，从病毒杀手噬菌体到赏金猎人箭毒蛙，遗传密码都能畅通无阻。或许，我们应该为拥有这样的一张通行证而自豪。
　　
　　(责编　窦利红)

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