循环微粒在肺高压中的研究现状

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　　【摘 要】肺高压预后差，治疗费用高，目前其确切发病机制尚不明确;循环微粒作为内皮受损的标志物，在肺高压的发生发展中的作用逐渐被人们所认识，本文将系统介绍循环微粒在肺高压中的研究现状，同时就未来肺高压的研究方向提出我们的设想。
　　【关键词】肺高压;循环微粒;内皮功能
　　中图分类号： R544.1 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2019）11-0207-002
　　DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.11.098
　　【Abstract】Pulmonary hypertension （PH）， with poor prognosis and high treatment cost，is still unclear on tis pathogenesis. As a marker of endothelial damage， the role of circulating particles（MPs）in the occurrence and development of PH has been gradually recognized. We will systematically introduce the current research status of MPs in PH， and list our ideas on the future research direction of pulmonary hypertension.
　　【Key words】Pulmonary hypertension; Circulating particles; Endothelial function
　　肺動脉高压（Pulmonary hypertension，PH）是极度严重的肺血管和肺循环系统疾病，PH的特征是进行性加重的肺血管阻力增加，最终累及心脏循环系统而导致右心衰竭甚至死亡终点[1]。目前控制PH仍以“波生坦、西地那非”等扩张肺动脉、改善症状的药物治疗为主， PH依然缺乏有效的病因治疗手段，究其原因主要是PH的发病机制尚不明确。
　　1 内皮功能与PH
　　内皮细胞结构和功能的改变是多种心脏疾病的共同病理生理基础[2]。包括缺血缺氧，氧化应激，血流动力学改变等均不同程度损伤内皮细胞功能[3]。目前已证实冠心病、高血压、心脏瓣膜疾病、先天性心脏病患者内皮功能不同程度受损[4]。研究表明，内皮功能障碍在不同诱因导致的PH的发生和发展中均起到主导作用[5]。PH时内皮功能障碍主要表现为：肺动脉过度收缩、肺动脉平滑肌增生和肺动脉重塑，以及血管收缩因子（如内皮素1）和舒张因子（如一氧化氮（NO），前列环素）、促进炎症和抑制炎症信号通路、血栓形成和血栓抑制等此类平衡的失调[1-7]。
　　2 循环微粒与内皮功能
　　近些年，循环微粒（Circulating microparticles， MPs）作为一种内皮细胞激活或凋亡时，以“出泡”方式从内皮细胞分泌的微小颗粒成为研究的热点[8]。目前认为它是细胞激活、损伤或凋亡时从内皮细胞脱落，具有反映内皮细胞功能的作用[9]。目前研究认为它不仅是内皮细胞是否受损的标志物，更是在炎症反应、凝血状态、血管功能障碍和血管再生等方面起到重要生物学作用，参与疾病的发生发展[10]。2010-2011年Circulation Research杂志以专题的形式连续报道了数篇有关微粒的综述评论，文章涉及细胞内信号传导、血管新生、血管功能、动脉粥样硬化等方面[11]。
　　内皮细胞在生理状况下囊泡化产生MPs。在疾病状态下，MPs的数量明显增加，主要是内皮细胞激活、活化或凋亡的结果。我们和其他学者相关研究已证实体内、体外的相关刺激可以导致MPs释放，包括氧化应激、炎症反应，血流动力学改变、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等[12]。研究证实MPs与多种心脏疾病有关，如冠心病[13]、高血压[14]、主动脉瓣狭窄[15]、心功能衰竭[16]等均会导致MPs释放和升高。因为内皮功能损伤是上述疾病的共同特征，表明内皮细胞在疾病情况下MPs释放增加，提示MPs是心脏疾病中内皮功能受损的标志物。
　　3 MPs与PH
　　既往研究证实内皮细胞来源的NO在维持PH血管稳定中发挥关键作用，NO不仅可以舒张血管平滑肌细胞，而且还能抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移以及调节血管重塑[17]。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是内皮细胞合成NO的主要酶，具有保护内皮功能的作用。既往的研究[18]发现：eNOS在藕联状态主要产生NO，当eNOS脱藕联时主要产生氧自由基（O2·-），O2·-过多可以引起内皮舒张功能障碍，并且发现eNOS解藕联时冠脉血管舒张受损，修复eNOS藕联后冠脉血管部分舒张功能恢复。Tual-Chalt等[19]通过低氧诱导PH模型大鼠，提取PH大鼠模型体内的MPs并作用于内皮细胞和离体血管，发现MPs可以减少细胞NO的产生并损害血管舒张功能。
　　Tual-Chalt和Ou ZJ的研究[20-21]证实，热休克蛋白90（HSP90）是eNOS藕联与脱藕联的重要蛋白伴侣。当HSP90与eNOS藕联增加时，eNOS主要产生NO;相反，当HSP90与eNOS藕联减少时，eNOS主要产生O2·- 从而引起内皮舒张功能障碍。最近的研究[22]表明MPs和来自瓣膜病手术患者的高密度脂蛋白（HDL）抑制了eNOS与HSP90的结合，致使NO生成的减少和O2·-产生增多而引起内皮功能失调和循环紊乱。Narin 等研究[23]证实血液中内皮细胞来源的循环微粒（EMPs）含量与PH患者肺动脉内膜中层厚度呈正相关。Diehl P等研究[5]发现PH患者体内MPs（包含血小板源、白细胞源和EMPs）含量升高，这些升高的MPs通过诱发促凝和炎症加速PAH的进程。 　　4 展望
　　鑒于MPs与PH在内皮功能等方面的存在众多的交叉融合，故而，我们假设MPs可能通过损害肺动脉内皮舒张功能进而参与PH的发生和进展。在该假设前提下，我们拟进行以下研究：通过提取PH模型大鼠体内MPs并刺激正常SD大鼠离体肺动脉血管，进而获得MPs抑制肺动脉舒张功能及与血管舒张功能相关的蛋白表达、蛋白-蛋白间作用、自由基产生的直接证据。然后通过蛋白组学检测并筛选出肺动脉组织中与血管舒张相关的目的蛋白。随后用目的蛋白相应的特异性抑制剂预处理SD大鼠和离体肺动脉后再诱导PH模型并重复前述系列实验以检测抑制剂的干预效果。最终获得MPs影响PH发病的分子生物学机制，为寻找新的PH治疗靶标提供科学依据。
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