胶原蛋白在整形美容中的研究进展

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　　【摘 要】胶原蛋白是人体及动物细胞外基质中一种非常重要的结构蛋白，是组织的填充物和支持物，占体内总蛋白质的25%～30%。近年来，随着生物医用材料的不断发展，因其具有的低抗原性、组织相容性高、生物可吸收性以及促进细胞生长的特性，胶原蛋白在临床应用上有广泛的应用，特别是在整形美容领域受到了越来越多的关注。本文在简述胶原蛋白结构和生物学特性基础上，重点介绍了胶原蛋白在整形美容领域中的应用优势和范畴，并进一步分析了其在整形美容面临的挑战和发展趋势。
　　【关键词】胶原蛋白;蛋白结构;生物学特性;美容整形
　　中图分类号： R622 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2019）02-0152-003
　　【Abstract】Collagen is an important structural protein in the extracellular matrix， accounting for 25% to 30% of the total protein in the body， which is the tissue support and filler. With the development of medical polymer materials， collagen has received extensive attention， especially in the field of cosmetic surgery， due to its extremely low antigenicity， biodegradability， bioabsorption， hemostatic properties and cell growth promoting functions. Based on a brief description of collagen structure and biological properties， this paper focuses on the application and research progress of collagen in cosmetic surgery， and analyzes challenges and developing trends in cosmetic surgery.
　　【Key words】Collagen; Protein structure; Biological property; Cosmetic surgery
　　0 前言
　　膠原蛋白是人体及动物分布最广泛的蛋白质之一，其含量约占体内总蛋白含量的25%～30%。胶原蛋白是细胞外基质（ECM）中的一种生物大分子，其基本结构由三条多胜肽炼互相缠绕成超螺旋结构[1]。胶原蛋白是组织的填充物和支持物，维持着细胞结构完整性和其他生物功能的行使，限定组织的形状和形式，使骨骼、肌腱、软骨和皮肤具有一定的机械强度。胶原蛋白具有很高的生物活性和生物功能性，能参与诸多种类细胞的迁移、增殖和分化，行使其特殊的生物功能[2]。在过去的几十年中，胶原蛋白其生物相容性良好和抗原性低，以各种形式被作为一种安全的生物医用材料广泛应用在烧伤、眼科、创伤、美容整形、硬组织修复等临床领域，并且得到患者和临床医生的普遍认可[3]。
　　人体皮肤组织富含50%以上的胶原蛋白，以胶原纤维和弹力纤维的形式维持着皮肤的基本结构，对皮肤的水润、弹性和质地起着非常重要作用。但随着年龄增长，人体内胶原蛋白会逐渐大量流失，是导致皮肤衰老最主要的原因。皮肤衰老会导致一系列负面反应如肌肤暗沉、干涸等，从而需要不断补充胶原蛋白才可以保持皮肤年轻[4]。研究表明，口服胶原蛋白对改善皮肤几乎不会产生作用，只有将其注射到真皮深层，才能起到美容整形的作用。医用美容整形胶原一般为高度纯化的人或动物胶原蛋白，具有很好的组织相容性，可以很自然地被皮肤吸收或降解;同时其在美容创面修复可以起到止血作用，缩短炎症反应周期;另外，胶原蛋白可以刺激真皮成纤维细胞新产生胶原蛋白，进而再生修复细胞和皮肤组织[5]。目前，胶原蛋白是在整形美容中应用最广泛的生物医用材料，已有诸多产品问世，并取得了较满意的临床应用效果，另外，也有一些新型胶原蛋白类整形美容产品正在研制开发，预期具有广阔的临床应用前景。
　　1 胶原蛋白的三螺旋结构
　　胶原蛋白的基本结构由三条独立的聚脯氨酸链，以左手螺旋围绕一公共轴线，通过氢键作用相互缠绕连接形成的一个右手超螺旋棒状结构[6]，其三螺旋结构如图1所示。
　　1.1 一级结构
　　胶原蛋白的最基本单位是氨基酸，通常情况下含有18种氨基酸。氨基酸残基的排列顺序称作为胶原蛋白的一级结构，并且决定了胶原蛋白的空间结构[6]。在组成胶原蛋白的肽链中，氨基酸排列顺序具有重复的特征，表现为每3个残基都出现一个甘氨酸，一般可以写成Gly-Xaa-Yaa，其中Gly为甘氨酸，Xaa和Yaa表示任何其他的氨基酸残基，通常为脯氨酸（Pro）和赖氨酸（Lys）[7]。
　　1.2 二级结构
　　胶原蛋白的二级结构指骨架多肽链中原子的空间分布及排列情况，主要包括α螺旋、β折叠、β转角等形式[8]。胶原蛋白的二级结构一般是由聚脯氨酸-II型结构经左手螺旋形成的特殊结构，该结构进一步组装形成具有右手超螺旋的胶原蛋白三螺旋结构[8]。
　　1.3 三级结构
　　胶原蛋白二级结构经过进一步的缠绕或折叠，形成具有一定排列规律的三级结构[6]。三级结构主要揭示胶原蛋白分子中肽链之间次级键的作用，包括氨基酸残基侧链的极性基团产生的氢键、离子键和范德华力以及非极性基团产生的疏水键、范德华力等作用力，使胶原蛋白三级结构得以稳定[8]。
　　2 胶原蛋白的生物学特征 　　胶原蛋白作为生物体一种重要的蛋白质，具有诸多优良的生物学特性[6-9]：（1）低免疫原性，胶原蛋白作为一种天然的大分子具有较低的免疫原性;（2）强亲水性：胶原蛋白分子中含有许多极性亲水基团，其内部类似海绵状的疏松多孔的结构也具有很强的保水性作用;（3）生物可降解性，生物体中的胶原酶可以将胶原蛋白水解成寡肽或氨基酸，进而被生物体利用或排出;（4）生物相容性：胶原蛋白的天然纤维状结构能为细胞提供良好的生长支架和环境;（5）促凝血功能：胶原蛋白一旦与血液接触，血液中的血小板会迅速吸附于胶原纤维形成纤维蛋白，加速血凝块形成，起到促进止血的作用[10]。
　　此外，胶原蛋白还具有促进细胞增殖和分化的作用：胶原蛋白上含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）的氨基酸序列，可以与细胞表层整合蛋白连接，对细胞具有锚定和支持作用，还可为细胞生长提供适宜的微环境，从而促进细胞的增殖和分化[6-10]。正是胶原蛋白具有以上諸多优点，使其在临床上具有广泛的应用，特别是在整形美容中占有重要的地位，是目前应用最广泛的生物医学材料[11]。
　　3 胶原蛋白在整形美容中的应用
　　整形美容是指运用手术、医疗器械、药物以及其他医学手段对人体体表的修复和功能重建，以增强人体外在美感为目的的科学性、技术性与艺术性极强的医学科学[12]。随着经济社会的发展和人口老龄化，越来越多的人们越来越关注自身的健康以及追求高质量的生活品质，近年来整形美容作为一个朝阳行业发展十分迅速，进而美容整形用材料也有着广阔的市场前景[12]。20世纪70年代，斯坦福大学的研究者最早发明了注射型胶原蛋白，1981年胶原蛋白通过美国FDA认证[13]。目前获准FDA批准的用于整形美容外科的四类可吸收材料包括：胶原蛋白、透明质酸钠、羟基磷灰石和聚乳酸，其中胶原蛋白是一类天然蛋白质，作为皮肤组织的主要组分，是整形美容中较为理想的材料[4- 14]。
　　随着年龄的增长，人体皮肤内成纤维细胞的活力下降，合成胶原蛋白减少，进而细胞间粘多糖减少胶原纤维会发生联固化，皮肤便会失去原有的弹性、柔软和光泽，并会出现色斑、皱纹等一系列老化现象。目前，在面部软组织直接注射填充剂是相对安全有效的医疗整形美容方式，可以达到减轻老化迹象，减少脸部皱纹，改变容貌的功效[15]。现今，无论国内外，整形美容市场都呈现出不断发展壮大的趋势，美容填充材料市场取得了革命性的进展。我国整形美容较之国外来说起步较晚，但随着经济发展，人民生活水平的提高均使此行业在我国发展迅猛。于此同时，我国巨大的人口总数中女性比例占总人口的48.5%，这为我国的整形美容市场提供强大消费群众基础，并将支撑着我国整形美容行业继续迅猛发展。
　　一般来说，胶原蛋白在整形美容方面有以下几个方面的应用[16]：
　　（1）消除皱纹 胶原蛋白注射入皮肤皱纹的真皮层后，可以迅速填补纹路沟壑。另外，注射的胶原蛋白能够促进皮肤组织新陈代谢，刺激机体自身胶原蛋白的分泌和再生，重整肌肤纤维组织结构，延缓细胞衰老，进而达到抚纹除皱和活化肌肤的目的[17]。
　　（2）凹陷填充 因手术、痤疮或外伤等导致皮肤真皮层及皮下组织缺损，在愈合过程中由于胶原蛋白缺失，往往会留下永久凹陷性疤痕。向凹陷处注入胶原蛋白能迅速起到支撑作用，并且周围结缔组织细胞会生长进入胶原蛋白中，逐渐形成与正常组织类似的结构，最终达到皮肤凹陷永久修复[18]。
　　（3）面部塑形 胶原蛋白还可以用来面部轮廓塑形，使面部五官变得更加立体，如鞍鼻增高、唇形美化、下巴塑形等。临床多采取少量多次方式注射胶原蛋白，其能够迅速起到支撑的作用。另外胶原蛋白相对于其他可吸收材料具有更长的美容效果维持时间，比如高强度的胶原蛋白美容维持时间可达12～18个月以上[18]。
　　（4）美容亮肤 当胶原蛋白被皮肤组织吸收后，可以增加皮肤紧密度，缩小毛孔，促使皮肤紧绷而富有弹性。胶原蛋白中的多肽能够抑制酪氨酸酶的活性，阻止黑色素的合成，进而减少色斑的产生[4]。此外，皮肤含水量决定了其光泽，而胶原蛋白的三螺旋结构中含有大量的亲水基团，可以有效的锁住水分，可使皮肤水润亮泽。
　　4 当前胶原蛋白面临的挑战和发展趋势
　　天然胶原蛋白大多从牛、猪等动物组织中提取，工艺过程较复杂，而且存在以下问题[4]：（1）刚性强，加工过程容易破坏胶原蛋白的结构，导致分子链断裂，进而丧失部分生物活性;（2）存在一定安全隐患，提取的胶原蛋白有可能携带可传播的疾病病原体，如禽流感、海绵状脑病等;（3）可能产生异种或异体排斥反应，排斥反应导致植入人体的胶原不能被很好吸收。由于胶原蛋白中这些不利因素的存在，一定程度上限制了胶原蛋白在组织工程及再生医学领域中的应用。因此在后期关于胶原蛋白的研发应用过程中，应该进一步加强对产品的质量控制以达到质量标准化。对于提取的胶原蛋白产品，要注意其原料的来源，考虑其安全性、免疫原性及感染性疾病影响等因素，进行检疫、毒性测试以保证其生物安全性[15-19]。
　　基于以上分析，近些年来关于胶原蛋白的研究主要集中在以下几个方向：（1）开发新型高效率提取和分离纯化胶原蛋白的工艺方法，并进一步研究胶原蛋白结构和性能之间的关联[4];（2）利用胶原蛋白化学修饰、交联以及与和其他材料复合等方式，改善胶原蛋白的机械强度、控制降解速率等性能，达到延长美容效果目的，并且开发多样的胶原蛋白产品以便适用于不同部位的美容整形[4];（3）考虑到异种或异体排斥反应以及动物源性疾病病原体传播，寻找更加安全的胶原蛋白来源，如重组人胶原蛋白，实现胶原蛋白产品具有质量稳定、安全有效等优点[15]。随着胶原蛋白提取工艺的改进和研究的不断深入，将会有越来越多质优价廉的胶原蛋白产品应用于美容整形领域，满足人们不同需要，进而带来巨大的经济和社会效应。
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