头孢唑啉钠合成工艺改进
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作者: 周文博
摘 要：本文主要对如何进行头孢唑啉钠的合成问题进行了分析，采用合理的工艺加以改进能够取得显著的效果。在具体措施中，运用实验为主要手段，令其达到理想的实验条件，然后在制备混合酸酐时，将时间控制在60min以内，将温度控制在2℃以内，整个合成的时间为2h，在1h后达到结晶的效果。在结晶的过程中要始终保持温度的稳定性，一般情况下在3℃左右，这样的合成操作工作是最为理想的操作工艺，经过证实，这一工艺与过去的工艺相比，回收率具有明显的提升，至少提升了5%以上。
关键词：头孢唑啉钠；合成；改进
在日常生活中使用的只能先锋5号以及唑啉头孢菌素，实际上就是本文中所要提及的头孢唑啉钠，这是一种十分有效的药物，能够治疗多种病症，如大肠杆菌或者肺炎杆菌变形杆菌，甚至在一些感染中也具有显著的效果，诸如尿道感染以及皮肤与软组织感染等，都具有显著的效果。可以说对头孢唑啉钠进行合成工艺的研究是具有显著意义的，本文在传统工艺的基础上进行了改进，希望促进相关合成工艺的进一步完善，为实现头孢唑啉钠合成工艺的发展作出重要的贡献。
1 主要试剂及仪器
1.1 试剂
硫酸、三乙胺、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、盐酸、二氯甲烷、乙醇、氢氧化钠。
1.2 仪器
Flexar液相色谱仪、精密显微熔点测定仪、PHS-3C型酸度计、瑞士梅特勒-托利多MS精密天平、HQ-50高端试剂级超纯水机、BrukerAV.400型核磁共振仪、Esquire3000型LC-MS质谱仪、JULABO实验室温度控制器、IKARV10控制型V旋转蒸、PC200-G50恒温水浴、HN超声波清洗机加热型、TU-1901双光束紫外可见分光光度计、M24×1.5型磁力搅拌器。
1.3 色谱柱
奥泰公司C18色谱柱（284mm×4.6mm，5μm）。
1.4 对照品
头孢唑啉钠购自中国药品生物制品检定所。
2 分析方法
在对大量参考文献进行查阅之后，确定了如下色谱条件。流动相为乙腈、柠檬算，其浓度为5g/L和三乙胺，三者的体积比为160：840：2，检测的波长设定为254nm，流速是1.0m/min，柱温控制在30℃，理论板数按照头孢唑啉钠的计算数值控制在2000以上。
3 实验条件的选择
3.1 混合酸酐的制备过程时间考察
将反应时间设定为40min、50min、60min、70min、80min，反应时间为40min时，回收率为52.2%，将反应时间设定为50min时，回收率为59.2%，反应时间设定为60min时，其回收率为65.2%，反应时间设定为70min的时候，回收率为65.3%，反应时间设定为80min时，回收率为65.3%。而这也充分的证明当反应进行到60min的时候，回收率就已经不再随着时间的推移而不断的增大，因此，在本实验当中，我们选择60min作为反应时间。
3.2 头孢唑啉钠合成过程温度考察
在滴加了三乙胺之后，要将反应温度分别设定为0℃、2℃、4℃、6℃、8℃、10℃，反应温度设定为2℃的时候，回收率为63.2%，反应温度为4℃的时候，回收率为62.2%，反应温度为6℃的时候，回收率达到了53.1%，这也充分的证明，反应温度在2℃的时候选择其回收率最高，所以我们选择2℃为反应温度。
3.3 头孢唑啉钠合成过程反应时间考察
将温度控制在2℃，滴加三乙胺，并且对其反应进行观察，将反应的时间分别每隔0.5h就设定一次，经过观察可知，其回收率能够达到43.2%以上，当反应时间为1h时，观察结果可知，回收率达到43.2%，当反应时间为1.5h时，观察结果，回收率可以达到56.7%，当反应时间为2.5h时，回收率会得到进一步的提升，为63.3%。当反应时间为3h时，其回收率为63.1%。在将反应时间设定为3.5h时，经过测试所得到的回收率为63.2%。经过上述的结果可知，如果反应时间在2h以上，那么回收率不会出现较大的波动，基本上保持在稳定的状态中。所以最终将反应时间设定为2h。
3.4 结晶时间的考察
将结晶时间分别设定为30min、60min、90min、120min、150min，结晶时间为30min的时候，头孢唑啉钠的吸收率为56%，结晶时间为60min的时候，头孢唑啉钠的吸收率达到了63.5%，结晶时间为90min的时候，吸收率能够达到63.2%，结晶时间设定为120min的时候，回收率为63.3%，结晶时间为150min的时候，吸收率为63.5%，从上述的实验数据来看，结晶时间在60min之后就不会产生显著的增加，因此我们确定的结晶时间为60min。
3.5 结晶温度的考察
将结晶温度分别控制为3℃、5℃、7℃、9℃、12℃。结晶温度为3℃时，头孢唑啉钠的回收率为65.9%，结晶温度为5℃时，头孢唑啉钠的回收率为63.5%，结晶温度为7℃的时候，回收率为63.3%，结晶温度为9℃的时候，回收两位55.5%，结晶温度为12℃的时候，回收率仅为50.5%，所以从上述的实验结果当中我们也充分的证明，将结晶温度控制在3℃的时候，头孢唑啉钠的回收率达到了最高的水平，因此我们将结晶的温度确定为3℃。
4 讨论
通过对头孢唑啉钠合成工艺的分析，笔者认识到只有不断改良合成工艺，才能将头孢唑啉钠自身具有的价值充分的发挥出来。在向肌肉注射了500mg的头孢唑啉钠后，血药峰的浓度发生了明显的变化，尤其是在1至2h后，这一变化十分明显，其浓度已经达到38g/L，随即继续对血药峰的浓度进行观察，6h后，其浓度依然保持在7mg/L左右。经过20min之后，向静脉注射本品，注射的剂量为0.5g，观察血药的浓度已经在118mg/L以上，并且这一浓度在短时间内不会发生明显的变化，始终保持在固定的范围内，维持的时间约为8h。并且该产品的特点之一就是不容易经过血脑脊液屏障，因此也就无法对其中所含有的药物实际浓度进行测量，但是在胸水、腹水以及心包液中，头孢唑啉钠的浓度都相对较高，经过验证，其浓度变化与血清中的浓度变化相一致。只是在单只浓度中与同期血药相比较，前者的浓度变化要更高一些。在对胎儿与母体中的血药浓度进行对比时发现，血药浓度处在7成至9成之间，但是乳汁中的药物含量相对来说正处在比较低等的水平上。在正常情况下，头孢唑啉钠蛋白结合率可以达到74%，至多不超过86%，一名正常人要想消除半衰期所需要的时间为1.5-2h左右，老年人需要的时间更长，要达到2h以上，而肾衰竭的患者需要的时间也会相对延长，达到12h，对于新生婴儿来说，头孢唑啉钠是无法在其体内出现代谢的，所以一部分会经过肾小球进行滤过，而另外一部分会随尿液排出体外。保证血药浓度的维持时间，在进行血液透析的6h中，血药浓度会发生一定的改变，呈现下降的趋势，所以本药品并不适用于进行腹膜透析的患者。
在对中耳炎、支气管炎以及肺炎患者进行治疗的过程中，头孢唑啉钠具有十分显著的效果，并且在外科手术中，通过头孢唑啉钠的应用也可以得到有效的预防，但是，头孢唑啉钠并不是适用在各种疾病中的，至少在中枢神经系统感染中并不适用。在实验中还发现在治疗慢性尿路感染中也并不具有十分显著的效果，在淋病以及梅毒的治疗中效果也并不显著。
本实验的相关研究对于头孢唑啉钠的合成工艺比较全面，并且重点分析了传统合成工艺中存在的不足之处，所以在改进不足的基础上进行了分析，相信只有满足相关的实验条件，保证将制备时间控制在60min，温度在2℃左右，将合成的时间保持在2h，那么结果就会大有不同。在进行结晶的过程中，将温度调整为3℃，只要满足上述条件，那么就能获得理想的回收率。
参考文献
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