巨噬细胞在下肢动脉硬化闭塞中的研究进展
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【摘要】下肢动脉硬化闭塞是现代周围血管疾病的研究热点难点，主要由于发病机制不明，发病机理学说甚多，包括平滑肌细胞增殖学说、血管内皮损伤学说、炎性学说和免疫机制学说等各流假说，其主流假说主要是由于细胞自噬分泌的炎性细胞因子诱导血管内膜浸润、血管内皮细胞凋亡和细胞因子结聚，形成凝血。通过观察近年来有关巨噬细胞和动脉硬化闭塞的相关文献，研究其发病机制理学说之间发生发展过程，探索各学说过程中相互联系，丰富动脉硬化发病机制机理研究，为下肢缺血这一类疾病提供理论
指导。
【关键词】巨噬细胞；动脉硬化闭塞；发病机制；研究进展
【中图分类号】R543.5 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.12..02
随着人口老龄化趋势明显，饮食生活不规律造成动脉硬化患病率逐年增加，且下肢动脉硬化闭塞引起的致死和致残患者也逐年递增。据目前不完全统计，中老年人发病率估计约达15%～20%，其中间歇性跛行病人5年病死率约达30%，该疾病导致下肢严重发黑坏死、坏疽缺血性病人5年内病死率约70%左右[1]。临床发病率高、致死致残等危害给现代中老年人生活质量带来严重的不便。因此，我们需要深入探讨研究动脉硬化闭塞的发病机制及机理研究，以便更好的预防该疾病的发生，同时辅助临床精准化治疗和药物靶向靶标研究[2]。
1 调控血管平滑肌细胞增殖
动脉硬化闭塞早期病变主要表现为动脉斑块形成过程，血管平滑肌细胞是血管内壁结构的重要组成部分，平滑肌的收缩和舒张调节着血管的收缩情况。血管平滑肌内脂质成分大量堆积，胆固醇结晶诱导平滑肌细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞的凝集。据研究报道指出，由于氧化修饰后的低密度脂蛋白刺激血管内膜变化引起炎性反应，血管平滑肌纤维细胞增殖、增生，激活大量单核巨噬细胞，这时候通过细胞自噬的方式消化存储的胆固醇脂类物质，并且通过内分泌和旁分泌等效应释放多种自噬体，抑制动脉硬化斑块的形成。
另一方面，粥样斑块的纤维帽区和交界区平滑肌细胞数目减，细胞外基质分泌减少，使斑块趋向于不稳定，易于破裂。
2 参与血管内皮细胞损伤修复
美国心血管病研究专家Ross曾在1976年提出了著名的损伤反应学说，该学说主要观点认为动脉硬化闭塞主要是由于多种原因导致血管内皮细胞损伤，促使其分泌多种成分黏附于血管内皮细胞，脂质成分浸润到血管内膜下形成增生，导致细胞自噬状态发生极化，诱导泡沫细胞形成，脂质条纹和斑块纤维的凝集，胶原纤维等细胞外基质结聚，导致纤维化及斑块组织的成形，迁移到病变部位，最终形成动脉硬化斑块，血管壁阻塞之后形成硬化闭塞[4]。
巨噬细胞在动脉硬化闭塞过程中扮演非常重要的角色，这时候主要表现为通过巨噬细胞释放M2型抗炎介质抑制M1水平的高表达，维护血管内环境稳态。M1型的高分泌诱导促血管壁中动脉硬化斑块形成过程，导致血管阻塞；另一方面，M2型释放的抗炎介质抑制M1水平的高表达，从而维护血管本身内环境、身体自身的稳态。
3 在血栓形成过程的作用
有研究报道显示动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应性疾病，由于脂质代谢异常和血管内皮细胞损伤双重作用刺激下，各种炎症因子以及细胞因子共同作用于血管内皮细胞。在早期形成过程中，脂质斑块中拥有少量泡沫细胞聚集，斑块内脂质含量增加较少，此时通过巨噬细胞分泌M2抗炎因子调节机体内环境稳态。后期由于大量胆固醇结晶和脂质斑块凝聚，巨噬细胞达到饱和状态不能够有效的进行吞噬，此时释放的M1促炎因子大量分泌，增加炎症细胞的浸润，使脂质斑块堆积；由于斑块脆性以及凝结性较强，有可能导致斑块破裂和血栓形成。
M1主要是由单核细胞分化而来的，受到脂多糖以及干扰素（IFN-γ）的刺激形成，从而使IL-1，IL-2，IL-6和TNF-α的表达含量升高；M2主要在IL-1、IL-4、IL-13或维生素D3刺激作用下产生，其释放大量的IL-10、甘露糖受体和精氨酸酶，从而起到保护作用。
4 参与炎性反应过程阶段
目前众多学说之中，炎性反应学说占主流思想，动脉硬化闭塞发生机制的学说较多，目前较为普遍的观点是一种“炎症免疫性疾病”，在其发生及发展过程中有多种炎症和免疫机制参与，主要有巨噬细胞，巨噬细胞及其分泌的外泌体附近的大多是动脉血管内皮细胞，所以单核细胞可通过分泌外泌体直接诱导内膜浸润，并且诱导血管内皮细胞凋亡和通过组织因子的释放促进凝血，导致血管内皮细胞进一步损伤。巨噬细胞是动脉硬化闭塞炎症反应中的重要组成细胞。据研究调查显示，巨噬细胞一方面具有吞噬坏死组织的功效，另一方面大量脂质细胞吞噬，造成脂质成分堆积，炎性介质及因子大量释放，形成泡沫细胞结聚，从而加速动脉硬化炎性发展过程。
5 发病机制机理研究
动脉硬化闭塞起初经历由血管内皮细胞损伤，受伤的动脉管壁与血小板接觸处被激活，促使血小板活化。血清素被储存在血小板密集的颗粒中，血小板活化以及红细胞过度凝聚加速了局部的凝血功能，大量血清素就会释放出来，形成泡沫细胞增生以及脂质斑块集聚，导致动脉粥样斑块形成。诱导性的促使动脉粥样硬化斑块的扩大，而炎症介质则进一步推动动脉硬化斑块的发展过程，在整个过程中起催化剂的作用[4]。
其机理主要表现为：在形成过程中，由于血管内皮细胞损伤，机体自身免疫调节机制发生作用，通过细胞自噬来调节维护自身稳定状态。在这过程中，巨噬细胞参与并且释放M1型（促炎因子）和M2型（抑制炎性因子）因子的特异表达，通过两者相互制约，相互排斥，成为一个密不可分的整体，共同维持血管机体稳态内环境。通过巨噬细胞抑制炎症介质；炎性表达极化状态下则释放M2型来抑制M1型高分泌表达。在进展期，凋亡的巨噬细胞碎片形成坏死核心，是动脉硬化斑块大小与稳定性的关键影响因素[5]。
6 讨 论
下肢动脉硬化闭塞症从中医和西医的影响因素来看，中医主要从整体观念和辨证论治方面研究，西医的研究则侧重与血管的闭塞因素分析及血管再通来研究。目前动脉硬化闭塞症的治疗主要分为中医治疗方案以及西医介入、手术治疗：中医治疗主要确立在“理、法、方、药”的基础上，在临床上取得比较良好的临床效果，对缓解症状和阻止病情的发展起到了重要的作用；现代西医的主要治疗方法为经皮血管腔内成形术，成效效果明显，但是对于长段性病变和复发这一情况成为世界性难题。
我们在提高疗效的同时，也要运用现代科技手段，深入研究其发病机理，“西为中用，古为今用”，利用中医国粹部分弥补这一部分的短板，从而反哺临床，提高疗效。
参考文献
[1] 中华医学会外科学分会血管外科学组.下肢动脉硬化性闭塞症治疗指南[J].中国实用外科杂志.2008.28（11）：923-924.
[2] 原焕勇.动脉硬化闭塞症辩证分型施治体会[J].中医药临床杂志，2007，6（3）：219.
[3] 郭 庶，谭海萍，等.血管内皮细胞对血管平滑肌细胞影响的研究进[J].医学综述，2017（23）：4081-4805.
[4] 戎红旗，何 涛，李 键，张 冰，夏铁成.抗血小板药物在下肢动脉硬化闭塞症中的应用.[J].世界中医药，2015，11（10）：570-571.
[5] 刘 哲，方豫东.巨噬细胞在下肢动脉硬化闭塞症病理机制中的研究进展[J].新医学，2018，49（06）：382-385.
本文编辑：刘欣悦
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