右美托咪定对体外循环术后患者的心脏保护作用的研究

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　　摘要：目的  探討右美托咪定对ICU中体外循环心脏术后患者的心肌保护作用。方法  收集我院2014年9月～2018年8月ICU收治的体外循环心脏术后患者107例，随机分为实验组（54例）及对照组（53例）。对照组患者使用咪达唑仑或丙泊酚镇静，实验组患者给予右美托咪定镇静。记录两组患者手术时间、体外循环时间及术后ICU停留时间等手术相关资料;比较两组术后1、24、48 h血压、心率（HR）、肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、心肌肌酸激酶同工酶（CK-MB）、脑钠肽（NT-BNP）、中心静脉压（CVP）及左心射血分数（EF）。结果  实验组患者术后ICU停留时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;术后24、48 h实验组cTnⅠ、CK-MB水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;离开ICU时实验组MAP为（77.82±1.87）mmHg，对照组MAP为（82.64±1.69）mmHg，差异有统计学意义（P<0.05）;实验组术后心律失常发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论①心脏手术后使用右美托咪定通过心肌保护作用，可以一定程度上改善预后;②本研究不支持右美托咪定致窦性心动过缓发生率增加，同时右美托咪定可以减少心律失常发生率;③体外循环心脏手术患者应用右美托咪定镇静，需警惕临床中低血压风险。
　　关键词：重症监护病房;右美托咪定;体外循环;心肌保护
　　中图分类号：R614                                    文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.002
　　文章编号：1006-1959（2019）08-0004-04
　　Abstract：Objective  To investigate the myocardial protective effect of dexmedetomidine on patients with cardiopulmonary bypass after ICU.Methods   A total of 107 patients with cardiopulmonary bypass who underwent ICU admitted to our hospital from September 2014 to August 2018 were randomly divided into experimental group （54 cases） and control group （53 cases）. Patients in the control group were sedated with midazolam or propofol， and patients in the experimental group were given dexmedetomidine sedation. Surgical data such as operation time， cardiopulmonary bypass time and postoperative ICU stay time were recorded. The blood pressure， heart rate （HR）， troponin I （cTnI） and cardiac creatine were compared at 1， 24 and 48 h after operation. Kinase isoenzyme （CK-MB）， brain natriuretic peptide （NT-BNP）， central venous pressure （CVP）， and left ventricular ejection fraction （EF）.Results  The ICU stay in the experimental group was shorter than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of cTnI and CK-MB in the experimental group were lower than those in the control group at 24 and 48 hours after operation，the difference was statistically significant （P<0.05）. The MAP of the experimental group was （77.82±1.87） mmHg when leaving the ICU， and the MAP of the control group was （82.64±1.69） mmHg，the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of posterior arrhythmia was lower than that of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion  ①The use of dexmedetomidine after cardiac surgery can improve the prognosis to some extent through myocardial protection;②This study does not support the increase in the incidence of sinus bradycardia caused by dexmedetomidine， while dexmedetomidine can Reduce the incidence of arrhythmia; ③Patients with cardiopulmonary bypass surgery with dexmedetomidine sedation， need to be alert to the risk of clinical hypotension. 　　Key words：Intensive care unit;Dexmedetomidine;Cardiopulmonary bypass;Myocardial protection
　　2002年美国重症医学会首次在指南中提出危重患者持续应用镇痛镇静治疗及每日唤醒计划，右美托咪定常被用于围手术期和ICU的镇静治疗。在各种心脏手术中，体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）经常被用来保护维持机体血供及氧输送。心脏手术中的心肺分流术不仅会导致心肌的缺血损伤，也会导致再灌注损伤。肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponinⅠ，cTnⅠ）是一种用于评估心脏损伤的敏感而特异的生物标志物[1]。脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）也可以有效的反映心脏的收缩和舒张功能障碍[2]。心律失常也是心脏手术后患者的常见并发症，可导致血流动力学不稳定、认知障碍、血栓栓塞和充血性心力衰竭，预防心脏手术后房颤等心律失常的发生可以降低死亡率。有研究表明右美托咪定有对心肌细胞的保护作用及预防心律失常的作用，但样本数目较少，且研究多集中在术中麻醉用药阶段，对于术后使用右美托咪定是否可改善心脏功能尚缺乏确定性。本研究旨在探讨经CPB心脏手术患者使用右美托咪定镇静对于心肌的保护作用，以此帮助临床中心脏术后患者预防心律失常，减少心肌损害，改善患者的预后。
　　1对象与方法
　　1.1研究对象  选择苏州市立医院2014年9月～2018年8月ICU收治的经CPB心脏手术患者109例。纳入标准：①年龄≥18周岁;②镇静时间超过24 h。排除标准：①术后48 h内出现心肌梗死或心脏射血分数<40%;②术前存在慢性阻塞性肺病;③二次手术和紧急手术的患者。根据纳入标准和排除标准剔除2例二次手术患者，将107例患者按照随机数字表法分成实验组和对照组，其中实验组54例，对照组53例。
　　1.2给药方法  所有患者均给予全身麻醉，术后常规镇痛，以Prince-Henry评分1～2分为镇痛目标。实验组使用右美托咪定（江苏恒瑞医药，生产批号：14080532、16122932、170518BP），按照0.5 μg/（kg·h）速度泵入10 min后，给予维持剂量0.2～0.7 μg/（kg·h）持续静脉泵入;对照组使用0.05 ～ 0.1 mg/（kg·h）咪达唑仑（江苏恩华药业，生产批号：20140501）或1～4 mg/（kg·h）丙泊酚（阿斯利康，生产批号：KN496）镇静，镇静目标 RASS 0～1。
　　1.3观察指标  记录两组患者术前年龄、性别、体重指数及入院时一般资料。记录手术持续时间、体外循环时间等手术资料。记录术后心律失常发生情况及术后1、24、48 h及离开ICU时生命体征，包括血压、心率（HR）、红细胞压积（HCT）、血红蛋白（HB）、cTnⅠ、心肌肌酸激酶同工酶（CK-MB）、NT-BNP、中心静脉压（CVP）、左心射血分数（EF）。
　　1.4统计学方法  本次研究数据应用SPSS 22.0统计软件进行分析。计量资料若服从正态分布，以（x±s）表示，采用t检验;若不服从正态分布，以中位数和四分位数間距[M（QL，QU）]表示，采用秩和检验。计数资料用（%）表示，进行？字2检验。检验水准α=0.05，P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组患者一般资料比较  实验组ICU停留时间中位数76.5 h，对照组ICU停留时间中位数86.6 h，组间差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者性别、年龄等一般资料及术前生命体征比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　2.2两组手术时间及术后心律失常比较  两组手术时间、CPB时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;实验组心律失常发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
　　2.3两组术后1、24、48 h临床指标比较  术后1 h两组患者各指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;术后24、48 h实验组cTnⅠ、CK-MB低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;离开ICU时两组患者收缩压比较，差异无统计学意义（P>0.05）;实验组舒张压为（59.92±2.35）mmHg，对照组舒张压为（65.47±3.21）mmHg，差异有统计学意义（P<0.05）;离开ICU时实验组MAP为（77.82±1.87）mmHg，对照组MAP为（82.64±1.69）mmHg，差异有统计学意义（P<0.05）;其余指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
　　3讨论
　　目前临床上对于心脏手术患者心肌损伤的保护仍是难题。早在1997年，右美托咪定就被应用于改善接受过冠状动脉搭桥手术患者的术后心肌缺血，但结果并没有发现心肌缺血事件的减少。近年来，α2受体激动剂被指出对进行非心脏和心脏手术的患者有心肌保护作用[3]。右美托咪定对心脏及循环的保护作用机制如下：①降低中枢蓝斑核去甲肾上腺素神经元活性，从而抑制交感中枢的活动，降低心率，延长冠状动脉在心脏舒张期的灌注时间，同时降低心肌氧耗，改善心肌的氧供需平衡;②右美托咪定激活相关促存活信号通路，如P13K/Akt和Ras-MEK1-2-ERKl/2信号通路，引发下游反应，如增加表皮生长因子激活，产生心肌保护作用[4];③右美托咪定可以抑制窦房结和房室结的功能，帮助转换房性和交界性的心动过速为窦性心律[5]。抑制交感神经过度兴奋，降低血中儿茶酚胺水平，减轻炎症反应，预防由于旁路炎症反应诱发的房性心律失常。扩张外周阻力血管，适度降低血压和心率，发挥其稳定循环的作用，保护器官功能[6]。 　　患者經历心脏供血暂停及恢复，心肌细胞经历缺血缺氧阶段及术后缺血再灌注损伤，心肌损伤相关指标的异常提示心肌细胞损伤的程度。心脏术后患者的肌钙蛋白和CK-MB被认为是提示心肌缺血损害程度的指标。手术后20 h cTnⅠ水平的升高是术后医院死亡的一个独立危险因素。此外，cTnⅠ的水平可以用来预测患者的预后及2年内发生心脏缺血事件的概率[7]。CK-MB不是一个特异的心肌损伤指标，但当它的浓度超过20 IU时，它与cTnⅠ的提示作用是相同的[8]。因此，在目前的研究中，较多的选择cTnⅠ和CK-MB作为观察指标。
　　本研究中，两组患者手术时间及CPB时间比较，差异无统计学意义，术后1 h两组患者生命体征及各化验指标比较，差异均无统计学意义。术后24 h及48 h，实验组患者CK-MB及cTnⅠ低于对照组，考虑与右美托咪定激动α2肾上腺素作用，抑制去甲肾上腺素的释放，缓解心肌缺血，促进心肌细胞恢复有关。在心脏外科手术中，右美托咪定可以降低死亡率，插管时间和住院时间[9]。非体外循环冠状动脉搭桥手术中，监测CK-MB及cTnⅠ浓度，结果表明给予1 μg/kg负荷剂量和0.6 μg/（kg·h）输注剂量的右美托咪定组较低剂量组（负荷剂量，0.6 μg/kg;维持剂量，0.3 μg/（kg·h）和对照组（相同量的0.9%盐水）可减少心肌损伤[10]。本研究中，实验组患者留治ICU时间较短，提示右美托咪定可能通过心肌保护作用，缩短ICU留治时间，可以在一定程度上改善预后。实验组住院时间比对照组短，但两者未造成统计学意义上的差异。推测其原因：样本过小，患者离开ICU后皆未继续使用右美托咪定，故两组间差异不明显。
　　同时，血清NT-BNP水平可反映心肌细胞对于容量负荷的反应。Berendes E等人指出，BNP浓度的高峰在CPB术后24 h[11]。左心室射血分数可以反映心肌细胞的收缩功能。本研究中，两组患者NT-BNP及左心室射血分数比，差异均无统计学意义，可能与心肌细胞受损时间短，尚未出现严重心脏结构改变，术后心功能可以代偿维持泵血功能有关。
　　房性心律失常（房颤、房扑）是最常见的心脏手术后的心血管问题，发病率为10%～50%，延长了心脏手术患者的住院时间，增加住院费用[12]。心脏手术患者术中和术后应用右美托咪定可以抑制窦房结和房室结的功能，帮助转换房性和交界性的心动过速为窦性心律[5]。右美托咪定通过孤束核的α2肾上腺素受体增强迷走神经活性，改善心动过速。与其他的α2受体激动剂类似，右美托咪定也有减轻炎症反应的作用，这可能在一定程度上有助于预防由旁路炎症反应诱发的房性心律失常。本次实验组心率与对照组相比虽平均水平较低，但差异无统计学意义，而心律失常发生率低于对照组，差异有统计学意义。右美托咪定致窦性心动过缓的副作用在本研究中未得到有力支持，但结果提示右美托咪定可以减少心律失常发生率。心律失常发生率的减少也是心脏稳定的一个标志，其在某种程度上也缩短了ICU留治时间。
　　心脏手术后的低血压甚至会影响患者预后，包括死亡率。右美托咪定的扩血管作用易导致血压降低。本次研究中实验组患者血压下降较对照组明显，离开ICU时实验组血压较对照组低，差异有统计学意义，提示需警惕临床中低血压风险，且随时间延长，风险增加。
　　本研究的局限性在于它是一个小规模的临床研究，使用了低剂量的右美托咪定，未对于较高剂量右美托咪定对于心功能的影响进行研究，不能反映剂量对于临床效果的影响。之前的研究提示高剂量右美托咪定在CPB手术中可以导致心输出量降低而增加肺及全身血管阻力。另一局限性在于本研究样本量太小，包含手术种类尚欠丰富及均匀，所得数据离散度较大，存在统计误差。同时，本研究患者在麻醉阶段均未使用右美托咪定，术后才开始使用右美托咪定，麻醉过程由本医院麻醉医生自由选择不同麻醉药物剂量及种类，无法对麻醉阶段的药物进行系统比较，无法避免麻醉阶段药物使用差异的影响。但本研究术后1 h两组患者之间的临床数据及化验指标提示两组患者之间同质性较好，临床特点差异无统计学意义。
　　综上所述，心脏术后使用右美托咪定具有心肌保护作用，可在一定程度上改善预后。本研究不支持右美托咪定致窦性心动过缓发生率增加，结果提示右美托咪定可以减少心律失常发生率。另外，本研究提示，右美托咪定用于心脏术后需警惕临床中低血压的风险。
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　　收稿日期：2018-12-27;修回日期：2019-1-25
　　編辑/成森
　　作者简介：朱金伟（1981.10-），男，江苏苏州人，硕士，住院医师，主要从事危重患者呼吸功能保护的研究
　　通讯作者：刘聪（1989.9-），女，山东枣庄人，硕士，住院医师，主要从事危重患者感染与器官功能保护的研究
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