轻度行为损害的研究

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　　摘要：精神症状对认知下降的出现及进展具有警示作用，近年来对轻度行为损害（MBI）状态愈加重视，为已有精神行为症状，而尚无明显认知损害这一特殊阶段提供了落脚点，其预测进展为痴呆的效能甚至高于海马萎缩等生物标志物。本文简述了MBI概念的产生，阐释了定义及诊断标准，总结回顾截至目前的相关研究，旨在明确其有效性及便捷性，同时介绍了其配套的评估量表。应用MBI这一诊断，可以在神经退行性疾病前驱期、亚临床期对精神症状进行评定，再者可以形成一个广泛认可的概念性术语，给疾病分类学、流行病学、神经生物学研究和痴呆的治疗、预防提供了很大的便捷。
　　关键词：轻度行为损害;痴呆;轻度认知障碍;精神行为症状
　　中图分类号：R749.1                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.015
　　文章编号：1006-1959（2019）13-0049-03
　　Abstract：Psychiatric symptoms have a warning effect on the emergence and progression of cognitive decline. In recent years， more attention has been paid to the state of mild behavioral impairment （MBI）， which provides a special stage of mental behavioral symptoms without significant cognitive impairment. At the footing， its predictive progress to dementia is even higher than biomarkers such as hippocampal atrophy. This article briefly describes the emergence of the MBI concept， explains the definitions and diagnostic criteria， summarizes the relevant research to date， aims to clarify its effectiveness and convenience， and introduces its supporting assessment scale. With the diagnosis of MBI， mental symptoms can be assessed in the prodromal and subclinical stages of neurodegenerative diseases， and a widely accepted conceptual term can be formed for disease taxonomy， epidemiology， neurobiology research， the treatment and prevention of dementia， all of them has provides great convenience.
　　Key words：Mild behavioral impairment;Dementia;Mild cognitive impairment;Mental behavioral symptoms
　　癡呆作为一个严重的全球性问题影响着个人健康与公共卫生，无论从个体还是社会角度出发，早期识别其前驱症状及临床表现都将有极大地获益[1]。目前阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）等神经退行性病所致的痴呆尚无的有效治疗手段，识别罹患痴呆的高危人群就显得尤为重要，1999年Petersen等人提出了轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）的概念用于描述AD前驱期的进行性记忆力减退，现今MCI这一术语已经被广泛使用[2]。除了认知症状，精神行为症状也可见于认知障碍的各个时期，除了痴呆的精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD），甚至可能发生在认知障碍较轻或尚未出现时，即轻度行为损害（mild behavioral impairment，MBI），可以为痴呆的诊断提供一个更早开始随访的时间节点[3]。本文结合近年来的最新研究及进展，对MBI的概念、诊断标准，MBI与认知损害的关系，其专用评估量表等内容进行综述。
　　1 MBI的概念及诊断标准
　　2008年Taragano FE等建议使用MBI这一概念来指代晚期出现的以精神、行为症状为主，而没有严重认知症状的一种综合征[4]。MBI的概念渐渐为临床医生及研究人员所广泛使用，2016国际阿尔茨海默症研究及治疗协会（International Society to Alzheimer's Research and Treatment，ISTAART）评估后得出结论，晚发的精神症状提示出现认知损害及痴呆的风险增加，遂提出了MBI的诊断标准[5]。MBI旨在描述那些需要引起注意，可能与认知损害或痴呆相关，晚发、持续的神经、精神症状。MBI的症状可以分为轻、中、重度，并主要可归为动机缺乏、情绪不稳定、冲动控制障碍、社交不适切性和感知或思想异常共五个方面。根据定义，MBI的患者尚不能诊断痴呆且已除外精神疾病的诊断。 　　2 MBI与认知损害的关系
　　痴呆患者非认知相关的行为和精神症状非常常见，包括与神经退行性病变相关的心境障碍、感知障碍、行为障碍。痴呆伴有精神症状提示预后较差，这体现在照料者负担重，功能损害大，更需要住院治疗，生活质量糟糕，终末期缩短[6，7]。同时组织功能方面的研究也发现，有精神症状的痴呆患者的脑组织代谢逐年下降可能更快[8]。而早在痴呆的前驱期或MCI时期，部分患者已出现了MBI，一项大规模的MCI患者的临床研究中显示，59%的纳入患者有精神症状，相较于没有此类症状的患者，他们的总体、认知和功能的评估结果都更差[9]。2019年的一项对2858例精神科门诊患者的回顾性研究中，MBI的构成比为3.5%，痴呆的发生率为30.7/（1000人·年），其危害比高于其他精神疾患（HR：8.08，95%CI：4.34～15.03，P<0.001）[10]。另一项为期多年的纵向研究进一步证实MCI合并MBI的患者向痴呆的转化率更高。美国国家阿尔茨海默症合作中心（National Alzheimer's Coordination Center，NACC）的一项分析数据显示，合并MBI的MCI患者进展成为痴呆的年转化率为25%[11]，高于单纯MCI者。另一项美国犹他州卡什县的人口基础研究也得到了相似的结论，即使轻度的精神症状也是认知损害向各种原因引起的痴呆转化的危险因素[12]。
　　张贵丽等[13]对MCI患者86例以及认知正常对照40例进行神经心理学测试，这一研究中MCI患者的精神症状前三位为抑郁、淡漠及焦虑症状，抑郁患病率最高（59.3%），其次为淡漠（56.9%），焦虑（50%），此外统计发现，MCI亚型的认知损坏特点及精神行为症状特征存在差异，可以帮助MCI病因分型及预后。值得注意的是2010年一项中国香港的研究，对321名MCI的60岁及以上老年人进行2年时间的认知及多项精神症状的随访，发现有抑郁症状是MCI进展为痴呆的危险因素（OR=2.40，95%CI：1.05～5.46，P=0.04）[14]。
　　在认知正常的人群的研究中，有证据提示精神症状可以预测认知减退。Mayo诊所衰老研究（Mayo Clinic Study of Aging）也强调了认知正常70岁以上老年人中关注MBI状态的重要性。MBI老年人相较普通老年人发展为MCI的风险更高，主要关注的症状有激越（HR=3.06，95%CI：1.89～4.93），淡漠（HR=2.26， 95%CI：1.49～3.41），焦虑（HR=1.87，95%CI：1.28～2.73），易激惹（HR=1.84，95%CI：1.31～2.58），抑郁（HR=1.63，95%CI：1.23～2.16）[15]。而根据同样来自Mayo诊所的研究，磁共振检查显示的海马萎缩可以作为预测MCI出现的生物标志物，其风险率（Hazard rate，HR）仅为1.8（95%CI：1.4～2.20），低于上述精神症状中的前四项，进一步肯定了MBI预测痴呆的效能[16]，证实MBI能早MCI预测神经退行性病的研究还有很多。Donovan NJ等[17]在马塞诸塞州阿尔茨海默症研究中心进行的纵向队列研究，根据559例主观认知功能下降或MCI的患者的随访结果发现，抑郁、易激惹、激越的症状越重，在各组人群中均提示疾病进展更快，故神经精神症状更有助于早发现、早干预AD，甚至早于MCI的出现。Banks SJ等[18]經过对阿尔茨海默病研究协作组织（Alzheimer's Disease Cooperative Study，ADCS）的预防计划中644例认知正常的老年人4年以上的随访发现，基础存在焦虑、抑郁症状的随访者更有可能进展成为CDR≥0.5。即便没有认知下降，一旦较早出现焦虑、抑郁症状，就意味着需要长期密切随访认知的变化。Master MC等[19]分析了来自NACC的2416名认知正常成人50年以上的随访信息，MBI的老年人随访中由CDR=0向CDR>0转化明显早于无精神症状者。他们观察到阿尔茨海默症的最早的非认知症状为易怒、抑郁和夜间行为改变，此后还会出现焦虑、饮食习惯改变，易激惹和淡漠等。采用MBI这一诊断，2018年Sheikh F等[20]发表了一项同样基于记忆门诊的研究，纳入的282例就诊者中，高达81.5%的患者出现过精神行为症状群（neuropsychiatric syndrome，NPS），这些症状带来了一般患者3.5倍的照料者负担，进一步说明了识别认知下降甚至正常老年人神经精神症状的必要性及进行干预的迫切性。
　　而来自中国的认知正常者的研究多为横断面研究或流行病学调查，尚无进行长期认知随访的研究。
　　3 MBI的病理基础
　　脑干、下丘脑等区域，较之皮层更早出现神经纤维缠结（neurofibrillary tangle， NFT）。病理Braak分级根据神经纤维变性顺序分为Ⅰ～Ⅵ阶段，BraakⅠ和Ⅱ为内嗅区阶段，BraakⅢ和Ⅳ为边缘区阶段，BraakⅤ和Ⅵ为新皮层阶段。尸检结果发现，认知下降在病理损害进展至在BraakⅤ～Ⅵ出现，而激越、焦虑、抑郁、饮食改变、睡眠障碍的患者的神经纤维变性仅为BraakⅠ～Ⅱ[21]。具体来看，去甲肾上腺素失调导致的蓝斑处的NFT可能使患者有激越的表现。抑郁症状出现后期病理发现眶额叶皮层的淀粉样斑块及NFT，但是早期仅有蓝斑和背缝神经核处NFT所致的神经元异常。所谓的“焦虑细胞”则位于海马CA1，此处的病理改变为BraakⅡ[22]。下丘脑腹内侧核、外侧核及蓝斑各自与饥饿、摄食相关，此类BraakⅠ～Ⅱ的病理改变引起食欲异常，可能为AD的早期症状。许多痴呆患者睡眠障碍先于认知损害，可能为蓝斑核、背缝神经核以及结节乳头体核NFT导致。
　　4 MBI的评价量表
　　在MBI这一术语出现之前，NPS的诊断和筛查过去很少独立进行，一般面对痴呆患者尤其是当患者住院时才会注意到其NPS，往往是借由旨在诊断其他精神疾病的测试完成的。全球来看，其中医师及研究人员最常使用的量表是神经精神问卷（Neuropsychiatric Inventory Questionnaire，NPI-Q）或NPI（Neuropsychiatric Inventory）。还有临床研究中使用阿尔茨海默病行为病理学量表（Behavioral Pathology in Alzheimer's Disease，BEHAVE-AD），Cohen Mansfield激越量表（Cohen Mansfield Agitation Inventory，CMAI），以及神经行为评分量表（Neurobehavioral Rating Scale）。中国的临床医生较多使用NPI，由北京大学精神卫生研究所汉化。这些量表通常更多关注痴呆相关的问题，而对在具有良好社会行为能力人群并不适用，例如：闲逛，无目的行为，害怕独处，踢蹬，撕咬，强握，搔刮，漫游，坐立不安，踱步，拒绝照料等。2016年ISTAART定义了MBI且制定了诊断标准，随后又制作了轻度行为损害检查表（Mild behavioral Impairment Checklist，MBI-C）[23]，包括5个领域共计34项问题，由家人或知情者回答超过6个月以上的症状。目前使用该检查表的研究尚少，信效度及评分的cut-off值还需进一步探讨。 　　5总结
　　MBI概念的确立，首先可以在神经退行性疾病亚临床期、前驱期对精神症状进行评定，再者可以形成一个广泛认可的概念性术语以服务疾病分类学、流行病学、神经生物学研究和痴呆的治疗、预防等。这一概念的确立及将神经精神症状列入痴呆的核心诊断的举动体现了目前神经退行性病变及痴呆研究领域对精神健康的愈加重视。目前反映中国MBI现状及神经精神症状的评估、研究相对缺乏，仍有相对广阔的补充空间。
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　　收稿日期：2019-3-11;修回日期：2019-3-30
　　編辑/杨倩
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