甲型H1N1流感预后的预判因子研究进展

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　　摘要：流感病毒具有传染性强、致病力强、人群普遍易感等特点，可在人群中广泛流行，部分重症患者因呼吸衰竭、甚至多器官功能障碍死亡。2009年甲型H1N1流感病毒引起了世界范围的爆发流行造成上万人死亡，目前关于重症甲流患者死亡预判因素的文章多限于小范围回顾性的研究分析，标本量少，关注的指标较为单一。本文通过阅读国内外有关甲型H1N1流感的文献，对重症甲型H1N1流感病例的预后影响因素进行了最新的、较为全面的分析总结。
　　关键词：甲型H1N1流感;预后;预判因子
　　中图分类号：R511.7                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.017
　　文章编号：1006-1959（2019）05-0052-05
　　Abstract：Influenza viruses are highly contagious， pathogenic， and susceptible to the population. They can be widely prevalent in the population. Some critically ill patients die from respiratory failure and even multiple organ dysfunction. In 2009， the H1N1 influenza virus caused a worldwide outbreak of tens of thousands of deaths. At present， the articles on the predictive factors of death in patients with severe squamous flow are mostly limited to a small-scale retrospective study， with less specimens and more attention. single. In this paper， by reading the literature on influenza A H1N1 at home and abroad， the latest and more comprehensive analysis and analysis of the prognostic factors of severe cases of influenza A H1N1 were conducted.
　　Key words：Influenza A H1N1;Prognosis;Predictive factor
　　甲型H1N1流感为急性呼吸道传染病，自2009年3月在墨西哥首发，并迅速在全球范围内蔓延，由于其传染性强、病死率高，并引起了医学界的广泛关注[1]。近几年仍有甲型H1N1流感散发报告。人感染后的早期症状与普通流感相似，但部分患者发展为重症后会出现呼吸衰竭、多器官功能衰竭甚至死亡。甲型H1N1流感的高传染性、强致病力、快速变异等特点给流感的防治工作带来较大困难，严重威胁人类健康，为早期识别重症倾向的患者，亟需找出影响其预后的因素，并尽早给予干预、处理，从而改善甲型H1N1流感患者的预后，降低患者的死亡率。
　　通过阅读国内外大量有关甲型H1N1流感的文献发现下列因素与其死亡率显著相关：①患者的基础情况：儿童、老年、孕妇、吸烟、免疫水平下降、合并慢性基础疾病、肥胖等。②临床表现及并发症：持续发热、伴咯血、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）、初始中位SOFA评分、肺损伤评分、ARDS、多系统功能障碍等。③实验室指标：白细胞、C反应蛋白、血浆LDH、IL-6 等炎性因子升高;血小板水平、氧合指数、CD3+、CD4+、CD8+ T、NK细胞、K+、Ca2+、P3+水平的降低等;④胸部影像学：胸部CT提示双肺受累、肺内出现实变影。⑤治疗：起始抗病毒治疗时机的延误、机械通气时间的延长、ICU住院时间延长等;目前关于激素在甲型H1N1流感患者中的療效争议较多，但国内外已有大量的研究指出激素的使用可能导致继发感染、ICU住院时间延长，是甲型H1N1流感患者死亡的独立危险因素[2，3]。本文将从以上几个方面分别进行阐述。
　　1患者的基础情况对甲型H1N1流感患者预后的影响
　　年龄（<5岁、>65岁）、孕妇、合并慢性基础疾病、肥胖、吸烟、免疫水平低下等患者感染甲型H1N1流感后易发展为重症病例。
　　1.1年龄及基础疾病  在2018年的流感指南[4]中明确指出：于小孩、老年、合并慢性疾病基础的患者为重症流感的高危人群，在Radigan KA[5]、Hlavinkova L[6]等研究中得出了类似的结论，研究指出合并糖尿病、肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤等慢性基础疾病的甲型H1N1流感易发展为重症，死亡风险高。其原因可能与群体免疫力下降，病毒清除能力降低有关。
　　1.2合并妊娠  2018年的甲流指南中还指出，妊娠状态下更易发展为重症甲型H1N1流感并导致不妊娠结局，其机制尚不完全清楚，但在Littauer EQ[7]等关于妊娠期感染H1N1流感的动物模型中发现，其可能与以下因素有关：①妊娠期肺组织孕酮水平升高，通过阻断IL-1β激活NF-κB，抑制COX-2的激活，从而产生抗炎环境，流感病毒感染破坏了孕酮的产生，并且感染降低了孕期血清孕酮浓度，增加IL-6、IL-1α和G-CSF的表达，增强怀孕小鼠的肺损伤。②妊娠状态下母体的部分天然免疫反应受到抑制，使其抵御病毒感染的能力下降。③Periolo N[8]等总结了41例确诊甲型H1N1流感病毒感染的孕妇的临床治疗指出，在孕妇感染甲型H1N1流感病毒后，其血浆的炎症细胞因子IL-8、IL-6和TNF-α表达显著增加，提示孕妇感染甲型H1N1流感病毒后过强的炎症反应引起了更加严重的肺损伤。④在上述研究中，在感染后的胎盘中检测出PGF 2α水平显著增加，引起了局部强烈的炎症反应，结构重构MMP-2和MMP-9激活，导致胎盘结构破裂、功能受损、发育迟缓和神经发育迟缓或死产。⑤在试验中检测到胎盘血管收缩素PGF 2α和免疫细胞激活剂G-CSF和RANTES的浓度增加，可早期触发子宫收缩诱发早产。通过上述分析，有学者提出孕酮治疗可能是减轻病毒感染对肺的损伤、防止胎膜早破和早期分娩的说法，但小鼠的受孕过程与人类存在差异，在人类怀孕期间感染甲型H1N1流感病毒，引起的重症及不良妊娠结局的机制尚需更多临床试验去检验、证实[7]。 　　1.3合并肥胖  Sun Y[9]等在一项Meta分析中指出，肥胖（BMI>30 kg/m2）显著增加了甲型H1N1流感病例的死亡风险和严重并发症的发生率。为了进一步寻找肥胖增加甲型H1N1流感死亡的原因，在构建甲型H1N1流感病毒感染的动物实验模型中发现：肥胖小鼠体内的瘦素受体缺乏，表现出病毒清除能力和存活率下降，提示瘦素受体缺乏导致病毒清除力下降，可能是肥胖患者甲型H1N1流感死亡风险增加的原因[5]。
　　1.4吸烟  肖卫强[10]等研究中指出：吸烟可导致甲型H1N1流感患者死亡风率增加，其机制可能与吸烟诱导肺损伤有关，其发病机制主要分为三个方面：肺部炎症浸润、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化和抗氧化失衡。吸烟可作为预测重症甲型H1N1流感并发ARDS的预后影响因子。
　　1.5机体的炎症、免疫反应  甲型H1N1流感病毒感染后，机体的天然免疫应答、细胞免疫应答、体液免疫应答共同抵御病毒感染。NK细胞、巨噬细胞在抗流感病毒的天然免疫中发挥着重要作用，巨噬细胞能直接吞噬和杀伤流感病毒，释放活性因子：IL-1、IL-8、IL-α、TNF-α和前列腺素等，可发挥免疫调节和免疫效应作用。在细胞免疫方面：树突状细胞（DC）通过模式识别受体如TLR4识别流感病毒并产生前炎症因子和趋化因子，提呈抗原与T细胞，激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和Th细胞，启动特异性免疫反应，主要有CD8+ T细胞、CD4+ T细胞介导产生保护性免疫反应。在体液免疫方面：体液免疫应答产生的中和性抗体能预防同型流感病毒再次感染[11]。患者的免疫功能，尤其是细胞免疫功能对重症甲型H1N1流感患者病情有较好的评估价值，重症病例T淋巴细胞、CD4+ T及CD8+ T淋巴细胞计数百分比、NK细胞、IFN-γ水平均较轻症患者显著降低[12]，提示既往免疫抑制与甲型H1N1流感不良預后有关。钱永兵[13]等还指出：在早期免疫力下降的同时，全身炎症反应的增加是导致甲流死亡率增加的又一重要因素，试验中观察到死亡组患者CRP、IL-6等炎性因子水平显著高于生存组，在临床中我们可以通过检测CD3+、CD4+、CD8+ T细胞、NK细胞、IFN-γ的降低水平，CRP、IL-6等炎性因子升高的程度来协助判断患者的预后。
　　2临床表现及并发症对甲型H1N1流感患者预后的影响
　　在临床表现上，董旭南[14]等研究指出，持续发热是甲型H1N1流感患者死亡的独立影响因素。在张立成[15]等对28例重症甲型H1N1流感并发ARDS患者的临床资料进行研究中发现，咯血提示甲型H1N1流感患者预后不佳，其对重症病例早期识别具有重要的意义;基于患者急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ对患者的健康状况进行评分，在张立成[15]和张梓童[16]的研究中均观察到甲型H1N1流感患者的死亡与APACHEⅡ评分呈正相关，APACHEⅡ评分≥25分患者死亡率显著增加，APACHEⅡ评分可作为评估患者疾病严重程度的重要指标，对预测患者死亡风险有很高的临床价值。
　　重症甲型H1N1流感患者可出现呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、多器官功能障碍等一系列严重并发症。在临床研究中发现，ARDS、神经系统、心脏、肾脏、肝脏功能损害等多系统功能受损可引起患者死亡率的增加。在Bouneb R[17]等一项关于甲型H1N1流感死亡因素分析中，对40例因甲型H1N1流感入住ICU治疗患者临床资料进行分析发现合并ARDS的患者死亡率显著增加，死亡进行多因素Logistic回归分析，ARDS是患者严重预后显著相关的唯一因素;董旭南[15]等一项关于新疆确诊甲型H1N1流感患者的临床回顾性分析中，共对181例甲型H1N1患者的资料进行统计分析，在多因素经Logistic回归分析指出，发热持续天数及心脏、肾脏、神经系统受累是患者死亡的独立危险因素。李燕明[18]等一项关于老年重症甲型H1N1流感的临床特征死亡相关因素分析中指出，肝功能损害（尤其是谷丙转氨酶、胆红素水平的升高）是老年患者感染甲型H1N1流感患者死亡的独立因素。
　　3实验室指标对甲型H1N1流感患者预后的影响
　　甲型H1N1流感作为病毒性感染，白细胞计数可正常或降低[4]，在临床研究中发现白细胞、C反应蛋白、血浆乳酸脱氢酶（LDH）、IL-6 等炎性因子水平的升高，血小板水平、CD3+、CD4+、CD8+ T、NK细胞的降低是重症甲型H1N1流感患者死亡的危险因素。
　　在Vasileva D[19]等的研究中指出：在重症甲型H1N1流感患者中CRP水平明显高于非重症患者，CRP水平与H1N1严重程度有关。CRP是一种小信号蛋白，是由细胞因子激活的急性时相反应物，在细胞因子和免疫反应中起中介作用，可触发免疫系统的补体成分。过度分泌细胞因子可导致广泛的严重并发症，特别是CRP介导的补体激活、细胞因子风暴可引起一系列严重的并发症，由于CRP在血清细胞因子过度合成与严重流感之间的关系中起中间作用，因此，可作为预测H1N1感染者发生严重H1N1流感可能性的生物标志物。在李燕明[18]等一项关于老年重症甲型H1N1流感的临床特征的研究中观察到，死亡组谷丙转氨酶、胆红素、白细胞、乳酸脱氢酶、C 反应蛋白显著高于生存组，血小板计数水平明显低于存活组，提示谷丙转氨酶、胆红素、白细胞、C-反应蛋白、LDH等指标的升高、血小板减少的甲型H1N1流感患者死亡风险显著升高。
　　免疫功能低下患者易发展为重症，研究指出[13]，在甲型H1N1流感早期，免疫低下与炎症反应增强提示甲流预后不佳，在临床中我们可检测到CD3+、CD4+、CD8+ T、NK细胞的降低、IL-6等炎性因子的升高与甲型H1N1流感不良预后显著相关。张学军[20]等对重症甲型H1N1流感患者的氧合及电解质生化分析发现，疾病的严重程度与氧合指数、K+、Ca2+、P3+呈负相关，可作为判断疾病严重程度的指标，氧合指数<100的患者的病死率明显升高。张梓童[16]等研究中也发现氧合指数低与患者不良预后相关。低钾血症对重症甲型H1N1流感患者预后的不良影响，可能与患者出现严重呼吸衰竭、组织缺氧继发代谢性酸中毒K+向细胞内有关，因此，临床上观察到合并低钾血症患者死亡风险的增高。甲流患者早期即可出现严重全身炎性反应，白介素、TNF-α、IFN-α等细胞因子分泌增加，继发血磷水平降低[17]，可进一步导致红细胞寿命缩短及骨髂肌细胞和心肌细胞受损，加重全身炎症反应[21]，故电解质紊乱与重症甲流患者死亡风险增加有关。 　　4胸部影像学特征对甲型H1N1流感预后的影响
　　甲型H1N1流感病毒感染后可引起病毒性肺炎，如病情快速进展未得到及时控制，可继发ARDS，其病理改变是肺水肿，透明膜形成，影响正常气体交换，最终导致难以纠正的呼吸衰竭。甲型H1N1流感肺部影像学表现是判断预后极为重要的指标之一。甲流患者初期肺部影像学为双肺受累、肺内出现实变影更易发展为重症，肺部大面积实变导致的呼吸衰竭是甲型H1N1流感患者死亡的主要原因[22]。
　　5治疗对甲型H1N1流感预后的影響
　　5.1抗病毒治疗对患者预后的影响  甲型H1N1流感首选奥司他韦抗病毒治疗，强调在早期（48 h以内）开始抗病毒治疗效果较好[16]，延迟诊断及抗病毒治疗是导致甲流预后不佳的因素。与此同时，已经有部分研究开始关注对奥司他韦耐药的甲型H1N1流感病毒菌株在人群中引起感染。在一项针对2015年印度出现的甲型H1N1流感死亡病例的流感基因型抽样分析发现，其中约27.27%为奥司他韦耐药菌株，提示在此次印度的甲型H1N1流感中，耐药菌株的感染与其死亡密切相关[23]。Thorlund K [24]等就病毒耐药性与患者预后相关性进行分析表明：对奥司他韦耐药的患者发生肺炎的可能性约是奥司他韦敏感患者的4倍，病毒的耐药性可能与许多严重呼吸道并发症有关，引增加患者的死亡风险。目前报道的H275Y[25]、H274Y[26]基因位点突变可引起奥司他韦的耐药，寻找快速简便、可行、低成本的病毒耐药基因筛查，可减少因奥司他韦耐药菌株感染引死亡的比例，在对耐药菌株检测的同时，我们需加快新药的开发以应对未来耐药菌株的感染。
　　5.2呼吸支持对患者预后的影响  重症甲型H1N1流感患者可发呼吸衰竭，呼吸机的使用可改善患者呼吸衰竭的程度，随着呼吸机的使用在各级医院逐渐普及，呼吸机相关性肺炎的发生率也引起了我们的高度重视。尽管目前我们采取了手消毒、床旁隔离、空气消毒的一系列方式减少其发生，但对于入住ICU、接受有创机械通气的患者，呼吸机相关性肺炎仍有着相当高的发病率，往往并发多耐药菌株感染，这无疑给临床治疗带来极大的困难。随着ICU住院时间和有创机械通气时间的延长，继发感染的风险也随之增加，因此我们在临床研究中发现甲型H1N1流感患者的死亡风险还与入住ICU及使用有创机械通气的时间长有关[27]。在一些大型医院已经开始对难治性呼吸衰竭、心力衰竭采取体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治疗，尽管ECMO的使用可能引起气胸、颅内出血、感染等严重并发症，但其在甲型H1N1并发ARDS的治疗中我们仍可观察到其对生存率的改善[28]。Sukhal S 等[29]研究中指出，在接受ECMO治疗前初始中位SOFA评分、肺损伤评分、机械通气时间、ICU住院时间等因素可能与这些患者的死亡相关。Pappalardo F等[30]研究发现，接受ECMO治疗的重症甲型H1N1流感合并呼吸衰竭的患者中，最初的肺外器官衰竭评分（ECMO Net评分）最能预测死亡率，其中包括ECMO启动前的住院时间、肌酐、胆红素、红细胞压积和平均动脉压作为重要的决定因素，ECMO Net评分4.5是死亡风险预测的最合适的截止点。
　　5.3激素在甲型H1N1流感患者中的应用  对其预后的影响介于甲型H1N1流感病毒感染早期即可出现严重全身炎症反应，表现在肺部我们通常可以在影像学上观察到大量炎性渗出改变，有人认为在疾病早期使用激素减轻炎症反应可以改善患者预后，但在我们大量的临床试验中对比发现：在甲型H1N1流感患者中使用糖皮质激素不会改善患者预后，而且可能增加患者继发感染的风险[2，3]，糖皮质激素的使用导致甲型H1N1流感患者死亡风险增加的机制尚不明确，可能与其对免疫反应的抑制，导致病毒清除的延迟、继发细菌、真菌性肺炎等因素有关。
　　6总结
　　对于有重症高危风险的人群，在出现可疑的流感症状时应尽早接受抗病毒治疗（<48 h），避免发展为重症患者，对于已经进展为重症甲型H1N1流感患者需密切监测患者生命体征、实验室、影像学指标及各器官功能状态，及时对症支持、维持各器官功能正常、维持机体内环境稳定、避免继发感染。对于入住ICU、使用有创机械通气的患者需做好消毒、隔离，减少呼吸机相关性肺炎的发生。如存在机械通气不能改善的严重呼吸衰竭，在原发疾病可逆的情况下，可予以ECMO治疗。激素在重症甲型H1N1流感患者中的疗效尚不确定，与此同时由激素带来的继发感染等风险增加可能引起患者死亡，应权衡利弊谨慎抉择。奥司他韦仍是目前治疗甲型H1N1流感的首选药物，一些地方开始报道耐奥司他韦耐药的甲型H1N1流感菌株的感染、流行，我们应该对此引起高度重视。随着病毒的变异、耐药菌株的产生，我们应当高度重视甲型H1N1流感病毒新药的研发，同时做好流感的监控、院感的控制，将人为可控因素对甲型H1N1流感死亡的影响降到最低，以应对未来可能出现的流感大流行。
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　　收稿日期：2018-12-18;修回日期：2018-12-27
　　编辑/杨倩
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