宫颈癌患者生殖道感染的研究进展

来源:用户上传      作者:

　　摘要：宫颈癌是威胁女性身心健康的最常见恶性肿瘤之一。近年来，关于宫颈癌的相关危险因素一直是医学领域研究的热点方向，且宫颈癌与生殖道感染的相关性研究逐渐增多。目前研究表明生殖道感染可能是宫颈癌发生的潜在危险因素，同时阴道微生态失衡在生殖道感染中发挥重要作用。阴道微环境在外界和机体环境中保持一定的动态平衡，当这种平衡遭到破坏，各种生殖道感染就可能发生。生殖道感染与宫颈癌息息相关，本文就宫颈癌与常见的生殖道感染及生殖道感染的微生态状况进行综述。
　　关键词：生殖道感染;宫颈癌;阴道微生态
　　Abstract：Cervical cancer is one of the most common malignant tumors that threaten women's physical and mental health. In recent years， the related risk factors for cervical cancer have been the hotspot of research in the medical field， and the correlation between cervical cancer and reproductive tract infection has gradually increased. Current research indicates that genital tract infections may be a potential risk factor for cervical cancer， and vaginal microecological imbalance plays an important role in genital tract infections. The vaginal microenvironment maintains a certain dynamic balance between the outside world and the body environment. When the balance was destroyed， various reproductive tract infections may occur. Reproductive tract infections are closely related to cervical cancer. This article reviews the micro-ecological status of cervical cancer and common reproductive tract infections and reproductive tract infections.
　　Key words：Genital tract infection;Cervical cancer;Vaginal microecology
　　宮颈癌（cervical cancer）发病率居全球第2位，仅次于乳腺癌[1]。21世纪初全世界新发宫颈癌病例大约有52.8万， 其中发达国家约占16%， 欠发达国家却占82%， 每年因宫颈癌死亡的人数大约有26.6万，其中90%发生在非洲等发展中国家。在我国女性生殖系统恶性肿瘤中，宫颈癌的发病率最高，每年约有13万新发病例，占世界总发病人数的28%[2]。目前关于宫颈癌的致癌机制尚未彻底阐述清楚，多数研究者认为宫颈癌的患病率与很多生殖道感染疾病相联系，如细菌及病毒等，其中最重要的是生殖道人乳头瘤病毒（HPV）感染。尽管宫颈癌的筛查及HPV疫苗的问世使宫颈癌的预防取得重大的成就，但因存在资源分配不均、经济条件不同等一系列问题，宫颈癌仍是妇科棘手的疾病。宫颈癌是可以预防的疾病，生殖道感染（reproductive tract infection，RTI）是罹患宫颈癌的潜在风险，因此生殖道感染日趋受到重视。
　　1生殖道感染
　　女性生殖道主要受阴道微生物、机体局部解剖结构及免疫反应性的影响，当阴道微生态平衡打破，可造成局部微生态体系失衡，引起阴道局部正常定植的内源性微生物过度繁殖或者外源性微生物的入侵造成阴道菌群的紊乱，进而引起阴道炎。生殖道感染严重影响广大女性的生殖健康。反复发作的生殖道感染会造成早产、宫死胎内、不孕不育、产科疾病等[3]，给患者带来巨大困扰。研究表明[4]，生殖道菌群紊乱与宫颈癌或癌前病变发生相关，增加了妇科恶性肿瘤的发生风险。
　　2 RTI与宫颈癌
　　目前普遍认为HPV感染是导致宫颈癌最重要的病因。但是HPV大多为一过性的感染。女性的一生有90%的几率会感染HPV，但只有10%的女性为持续性感染，仅1%的患者最终致宫颈癌。但宫颈癌的发病率却没有明显的下降，说明HPV感染并不是宫颈癌发生的唯一因素。近来研究显示宫颈病变的发生率随RTI种类的增加而升高，尤其是兼有生殖道HPV感染[5]。但也有少数学者认为RTI或许未协同高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染使宫颈癌的发病率上升[6]，这可能与样本量、地域、种族等有关，有待进一步大样本前瞻性研究。
　　2.1 HPV感染  HPV是球型DNA病毒，根据致癌风险的大小，HPV可分为低危型和高危型两大类。目前已明确持续性HR-HPV感染是宫颈癌癌前病变和宫颈癌的重要危险因素。研究表明宿主感染HPV后衣壳蛋白L1在宿主细胞中大量表达，L1具有T、B细胞免疫识别表位，并具有强抗原性，当HPV DNA与宿主的基因发生整合时，L1则不表达，则不能引起宿主发生免疫应答，最终导致宫颈癌[7]。关于HPV感染的原因尚不清楚，目前认为可能与细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）、外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candida，VVC）、需氧性阴道炎（aerobic vaginitis，AV）及乳酸杆菌减少有关[8]。 　　2.2细菌性阴道病  BV是由于阴道内正常菌群数量减少，而其他菌群数量过度增加致阴道微生态紊乱的一组症候群。乳酸杆菌数量的急剧下降是BV发生和发展的基础，且与阴道加德纳菌增加密切相关。BV致癌机制有多种说法。有学者认为是与BV相关的厌氧菌释放的一些胺类化合物可以形成亚硝胺这类致癌物质，且亚硝胺可以形成 DNA加和物，最终导致癌的发生[9]。也有学者认为BV可引起普雷沃菌属和动弯杆菌属过度繁殖，产生丁二酸而抑制白细胞的趋化作用。在长期的炎症中，细胞因子和低氧刺激下，可使核因子KB（NF-KB）持续性异常激活而导致肿瘤的发生[10]。研究显示[11]，BV是宫颈癌的潜在高危因素。
　　2.3外阴阴道假丝酵母菌病  假丝酵母菌是女性生殖道感染的常见致病菌，VVC是当宿主免疫力降低时假丝酵母菌大量繁殖，致机体微环境失衡，同时假丝酵母菌粘附阴道上皮细胞，形成菌丝且分泌侵袭性酶导致生殖道的炎症。随着易感因素的增多，目前VVC感染已居阴道感染第2位，仅次于BV，且低年龄育龄妇女容易感染。目前有报道显示，VVC与HR-HPV感染相关[12]，究其原因可能是VVC可分泌蛋白水解酶与激活补体旁路系统，产生补体与趋化因子，导致炎性反应的发生，进而抑制淋巴细胞及中性粒细胞的趋化与激活，并且VVC可引起阴道上皮细胞的损伤，使HR-HPV在炎性环境的状态下大量黏附和复制，使其被清除的周期延长和清除的几率降低[13]。虽然VVC与HR-HPV感染相关，但只有极少数研究小组发现VVC在宫颈病变组较正常组中检出率增加[12]，大多数学者认为VVC与宫颈CIN病变及宫颈癌之间尚无相关性[14]。
　　2.4滴虫性阴道炎（trichomonas vaginalis，TV）  毛滴虫是一种常见的阴道寄生原虫，以性接触为主要传播途径。阴道毛滴虫可通过细胞黏附、吞噬、细胞毒性对细胞外基质的降解作用，损伤生殖道上皮，发生白细胞浸润以及逃避宿主免疫反应，引起阴道炎。阴道毛滴虫不仅能破坏阴道上皮细胞，且可溶解红细胞、吞噬阴道内免疫细胞和原本黏附于阴道上皮的各种细菌[15]。因此，易使局部免疫功能下降，进而可能使阴道菌群的改变。大多数研究者认为TV与宫颈癌密切相关。研究发现发现感染滴虫的人群患宫颈癌的风险增加约2倍左右[16]，但极少数学者认为TV不是宫颈癌的危险因素[17]。
　　2.5需氧性阴道炎  AV是由链球菌、葡萄球菌等革兰染色阳性的需氧型细菌感染所致的阴道炎症。目前对于AV与宫颈病变的相关研究较少。AV与HPV感染有无关联众说纷纭，但都认为AV会增加宫颈组织学异常的风险[12，18]，分析原因可能是AV会引起宿主阴道的炎症而产生IL-8，IL-1β等细胞因子，然而这些因子在CIN病变中表达增高[19]。同时也发现对于AV治疗可降低宫颈病变的发病率[20]。目前关于 AV与HPV及CIN的关系，研究数量较少，因此AV与HPV、宫颈病变及宫颈癌有无相关性尚需进行大样本的研究。
　　3生殖道感染与阴道微生态
　　阴道微生态平衡是女性生殖系统健康的重要指标，正常生理情况下，女性生殖道优势菌为乳酸杆菌，有着较好的抗感染与肿瘤的功效[21]。当阴道微生态系统被破坏，乳酸杆菌急剧减少，pH升高，抵抗病原菌的能力下降，导致各种阴道炎发生[22]。并且各类阴道感染的炎症都伴随着不同严重程度的阴道微环境改变[23，24]，表明阴道微生态失衡与生殖道感染紧密相连。阴道微生态失衡不仅与生殖道感染相关，2018年国际妇产科杂志上报道阴道微生态环境可能影响HPV的清除及HPV感染相关的恶性肿瘤，表明阴道微生态与宫颈癌也有潜在相关性[25]。重视生殖道感染的阴道微生态，在一定程度上可预防宫颈癌的发生。
　　3.1 HPV感染  生殖道感染HPV后会发生阴道黏膜环境的破坏，进一步引起阴道微生态菌群的失调，HPV感染后机体的阴道微生物更加多样性，常见菌为加氏乳桿菌和阴道加德纳菌[26]，潘颖等[27]研究也得出类似的结果。阴道菌群失调可增加 HPV的表达，最终引起宫颈细胞学的变化[28]。HR-HPV感染后菌群密集度、菌群多样性比率显著降低，而过氧化氢、白细胞酯酶和唾液酸苷酶的阳性率均显著升高[29]。
　　3.2细菌性阴道病  BV是阴道微环境失调引起的微生物大量繁殖的综合征，表现为各种乳酸杆菌数量（如嗜酸乳酸杆菌、德氏乳酸杆菌及弯曲乳酸杆菌等）比正常女性减少甚至消失[30]，加德纳菌、普雷沃菌属、消化链球菌、卟啉单胞菌、动弯杆菌及人型支原体等菌属大量繁殖[31]。研究报道BV的阴道微生态表现为[32]：①主要菌群多为短棒状杆菌;②pH值常>4.5;③过氧化氢阳性;④唾液酸苷酶阳性;⑤白细胞常<10个/HP。
　　3.3外阴阴道假丝酵母菌病  VVC是宿主与阴道微环境联合作用的结局，最常见的致病菌是白假丝酵母菌。VVC的阴道微生态表现如下[33]：①乳酸杆菌显著降低;②pH值于4.0～4.7波动，常<4.5;③产生H2O2能力显著降低;③阴道分泌物清洁度为Ⅰ～Ⅱ度。复发性VVC患者阴道菌群丰富度显著降低，以惰性乳杆菌为优势菌属，而卷曲乳杆菌含量明显减少[34]。
　　3.4滴虫性阴道炎  阴道内滴虫数量增多是TV的主要原因，当乳酸杆菌减少，其分解阴道上皮细胞内存在的糖原产生的氧化氢不足以维持阴道内正常的 pH 值，从而使阴道毛滴虫增殖。TV患者的阴道内菌群改变，乳杆菌数量显著降低，以其他菌为优势菌，但对于是哪种菌群严重滋生依然知之甚少。有研究发现TV患者菌群多样性增加，乳酸杆菌减少、革兰阳性球菌、革兰阴性小杆菌、普雷沃属、纤毛菌及斯尼思菌明显增高[35，36]。TV的微生态表现为[32]：①乳杆菌可表现为正常、减少或消失;②pH值常<4.5;③镜检可见粗大假菌丝和（或）芽生孢子;④优势菌多为革兰阳性大杆菌或可能缺乏;⑤白细胞常<10个/HP。 　　3.5需氧性阴道炎  AV会引起阴道微环境的改变，使阴道内表现出明显的黏膜炎症反应。患者阴道内有大量的白细胞，表现为脓性的黄色或黄绿色阴道分泌物。健康女性机体和菌群、阴道菌群之间均保持相对平衡，一旦平衡被破坏，AV的发病率将增加。AV 阴道微生态表现为[37]：①乳酸杆菌减少或消失;②pH值>4.5;③革兰阳性球菌或肠杆菌科细菌增多;④白细胞升高，严重时可见其含中毒颗粒;⑤基底旁上皮细胞增生。
　　4总结及展望
　　尽管生殖道感染如何引起宫颈癌的发病机制尚不确切，但有众多研究发现彼此之间密切相关。同时阴道微生态与宫颈癌之间也存在潜在相关性。宫颈癌与阴道微生态关系的研究尚处于初步阶段，有待更多的研究去证实两者之间的关联。因此，明确生殖道感染及阴道微生态与宫颈癌的相互关系，可能会为加快HPV感染清除及降低宫颈癌的发病率提供一个新方向。不断探索宫颈癌的发生机制，尤其是生殖道感染及阴道微生态如何导致宫颈癌发生是医学研究亟待解决问题。
　　参考文献：
　　[1]Roy M，Mukhrejee A，Sarkar R，et al.In search of natural remediation for cervical cancer[J].Anticancer Agents Med Chem，2015，15（1）：57-65.
　　[2]王颖.宫颈癌发病相关因素的研究分析[J].实用预防医学，2014，21（3）：345-347.
　　[3]Shen J，Song N，Williams CJ，et al.Effects of low dose estrogen therapy on the vaginal micromes of women with atrophic vaginitis[J].Sci Rep，2016，6（1）：24380.
　　[4]Mitra A，MacIntyre DA，Marchesi JR，et al.The vaginal microbiota，human papillomavirus infection and where are we going next[J].Microbiome，2016，4（1）：58.
　　[5]徐又先，陈广莉，明芳，等.宫颈病变与生殖道感染关系[J].中国公共卫生，2012，28（3）：367-368.
　　[6]候友翔，潘静，古丽娜·库尔班.宫颈癌合并生殖道感染的主要致病菌与耐药性[J].中南大学学报（医学版），2016，41（7）：721-728.
　　[7]Griesser H.Correlation of immunochemical detection of HPV L1 capsid protein in pap smears with regression of high-risk HPV positive mild/moderate dysplasia[J].Anal Quant Cytol Histol，2004，26（5）：241-245.
　　[8]王爽，袁学华，柯盈月，等.阴道微生态异常与高危型人乳头瘤病毒感染及宫颈病变的关系[J].中国微生态学杂志，2018，30（8）：959-963.
　　[9]Pavi N.Is there a local production of nitrosamines by the vaginal microflora in anaerobic vaginosis/trichomoniasis[J].Med Hypotheses，1984，15（4）：433-436.
　　[10]Mao C，Hughes JP，Kiviat N.Clinical findings among young women with genital human papillomavirus infection[J].Am J Obstet Gynecol，2003，188（3）：677-684.
　　[11]陳丹，金卓杏，张晓兰，等.宫颈癌与女性生殖道感染的相关性研究[J].中华医院感染学杂志，2017，27（6）：1374-1376，1383.
　　[12]夏玉洁，王辰，王颖梅，等.阴道微生态异常与高危型人乳头瘤病毒感染的相关性研究[J].中国妇产科临床杂志，2017，18（2）：131-133.
　　[13]Engberts MK，Vermeulen CF，Verbruggen BS.Candida and squamous（pre）neoplasia of immigrants and Dutch women as established in population-based cervical screening[J].Int J Gynecol Cancer，2006，16（4）：1596-1600.
　　[14]Ghosh I，Muwonge R，Mittal S，et al.Association between high risk human papillomavirus infection and co-infection with Candidaspp and Trichomonas vaginalis in women with cervical premalig-nant and malignant lesions[J].J Clin Virol，2017（87）：43-48.
　　[15]Franceschi S，Rajkumar T，Vaccarella S，et al.Human papilloma-virus and risk factors for cervical cancer in Chennai，India：a case-control study[J].Int J Cancer，2008，107（1）：127-131. 　　[16]王丹阳.中国女性子宫颈癌发病相关危险因素的meta分析[D].吉林大学，2017.
　　[17]Wohlmeister D，Vianna DR，Helfer VE，et al.Association of human papillomavirus and Chlamydia trachomatis with intraepi-thelial alterations in cervix samples[J].Mem Inst Oswaldo Cruz，2016，111（2）：106-113.
　　[18]Vieira-Baptista P，Lima-Silvan J，Pinto C，et al.Bacterial vaginosis，aerobic    vaginitis，vaginal inflammmation and major Pap smear abnomalities[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2016，35（4）：657-664.
　　[19]Iwata T，Fujii T，Morii K，et al.Cytokine profile in cervical mucosa of Japanese patients with cervical intraepithelial neoplasia[J].Int J Clin Oncol，2015，20（1）：126-133.
　　[20]Jahic M，Mulavdic M，Hadzimehmedovic A，et al.Association between aerobic vaginitis，bacterial vaginosis and squamous intraepithelial lesion of low grade[J].Medical Archives，2013，67（2）：94-96.
　　[21]Betenia N，Costello S，Eisen EA.Risk of cervical cancer among female autoworkers exposed to metalworking fluids[J].Scand J Work Enoviron Health，2012，38（1）：78-83.
　　[22]Boon ME，Claasen HVV，Kok LP.Urbanization and baseline prevalence of genital infections including Candida，Trichomonas and human papillomavirus and of a disturbed vaginal ecology as established in the Dutch Cervical Screening Program[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2002，187（2）：365-369.
　　[23]沈林，张燕.生化快速测定技术诊断需氧菌性阴道炎的临床价值[J].中国妇幼保健，2013，28（26）：4383-4384.
　　[24]李桂軍，周建娟，蔡文伟，等.嗜酸乳杆菌与大肠埃希菌及无乳链球菌和金黄色葡萄球菌交互作用[J].中华医院感染学杂志，2013，23（17）：4087-4089.
　　[25]Champer M，Wong AM，Champer J，et al.The role of the vaginal microbiome in gynaecological cancer[J].BJOG，2018，125（3）：309-315.
　　[26]Gao W，Weng J，Gao Y，et al.Comparison of the vaginal microbiota diversity of women with and without human papillomavirus infection：a cross-sectional study[J].BMC Infect Dis，2013，13（6）：271
　　[27]潘颖，盛华芳，康玲，等.高危型人乳头状瘤病毒感染与阴道菌群的相关性研究[J].第三军医大学学报，2016，38（13）：1559-1564.
　　[28]陈海秀.高危型人乳头瘤病毒感染与阴道微生态的相关性[J].临床与病理杂志，2019（4）：759-763.
　　[29]杨莉.宫颈人乳头瘤病毒感染的阴道微生态特点分析[J].哈尔滨医药，2017，37（6）：559-560.
　　[30]刘佳明，孙晶，袁杰利，等.细菌性阴道病患者与健康妇女阴道乳杆菌生态学特征的比较[J].现代妇产科进展，2006，15（1）：18-20.
　　[31]林农，张维嘉.女性阴道微生态环境与生殖道感染[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2010，29（5）：377-380.
　　[32]肖冰冰，刘朝晖.阴道微生态评价在阴道炎中的应用[J].中国妇产科临床杂志，2016，17（6）：483-485.
　　[33]施静芳，刘建华.健康妇女和外阴阴道假丝酵母菌病患者阴道乳杆菌对阴道假丝酵母菌抑制作用的实验研究[J].生殖与避孕，2012，32（8）：527-532.
　　[34]马啸，蔡慧华，何彦，等.复发性外阴阴道假丝酵母菌病患者阴道微生物的物种组成及其动态变化[J].南方医科大学学报，2017，37（2）：192-198.
　　[35]朱丽红，张宁，江滟，等.Real-Time PCR分析滴虫性阴道炎患者微生物组成的变化[J].中国微生态学杂志，2017，29（2）：207-210.
　　[36]郭双双.16S rDNA高通量测序分析滴虫性阴道炎患者阴道菌群多样性[D].青岛大学，2017.
　　[37]Fan A，Yue Y，Geng N，et al.Aerobic vaginitis and mixed infections：comparison of clinical and laboratory findings[J].Arch Gynecol Obstet，2013，287（2）：329-335.
　　收稿日期：2019-6-4;修回日期：2019-6-16
　　编辑/肖婷婷
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-15021728.htm