代谢综合征与良性前列腺增生合并下尿路症状的关系及治疗研究

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　　摘要：代谢综合征（MetS）包含胰岛素抵抗，中心性肥胖，血脂异常和高血压。越来越多的证据表明，MetS成为良性前列腺增生（BPH）发展及相关的下尿路症状（LUTS）的男性重要危险因素之一。本文从MetS的定义及其在BPH-LUTS中的流行病学和生物学角度分析MetS与BPH-LUTS的关系，以及α-受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂、双胍类药物、他汀类药物及改变生活方式和减轻体重方式治疗BPH-LUTS合并MetS作一综述，以期为临床治疗提供参考。
　　关键词：胰岛素抵抗;下尿路症状;代谢综合征;前列腺增生
　　Abstract：Metabolic syndrome （MetS） contains insulin resistance， central obesity， dyslipidemia， and hypertension. There is increasing evidence that MetS is one of the major risk factors for men with benign prostatic hyperplasia （BPH） development and associated lower urinary tract symptoms （LUTS）. This article analyzes the relationship between MetS and BPH-LUTS from the definition of MetS and its epidemiology and biology in BPH-LUTS， as well as α-blockers and 5α-reductase inhibitors， biguanides， statins. A review of BPH-LUTS combined with MetS in the treatment of drugs and lifestyle changes and weight loss methods， in order to provide a reference for clinical treatment.
　　Key words：Insulin resistance;Lower urinary tract symptoms;Metabolic syndrome;Benign prostatic hyperplasia
　　代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）是一系列代谢危险因素的集合，包括胰岛素抵抗、中心性肥胖、血脂异常和高血压等[1]。随着经济的发展和人们生活方式的改变，MetS的患病率呈现逐年上升的态势，世界范围内约有1/4的人口罹患MetS。良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是老年男性中最常见的疾病之一，也是下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS）的最常见原因[1]。BPH和LUTS间的关系复杂，并非所有患有BPH的男性都会发生LUTS，反之亦然。BPH的患病率在40岁呈上升趋势，在90岁时患病率达8%～60%[2]。有研究表明，MetS是BPH发展及相关LUTS的重要危险因素之一[3]。本文对MetS与BPH合并LUTS之间的关系作一综述。
　　1 MetS
　　MetS目前已成为一个全球性的健康问题，备受关注。1999年世界卫生组织（WHO）首次公布了MetS的定义，包括2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）或胰島素抵抗及以下任何两种以上即为MetS：①体质指数（BMI）>30 kg/m2或腰臀比（WHR）>0.9（男）或>0.85（女）;②TG≥150 mg/dl或HDL-C<35 mg/dl（男），<39 mg/dl（女）;③血压≥140/90 mmHg;④其它为微量白蛋白尿：白蛋白排泄≥20 μg/min[4]。1999年欧洲胰岛素抵抗研究小组（EGIR）认为，胰岛素抵抗是MetS的主要原因，并通过采用空腹胰岛素测量胰岛素抵抗，以腰围（WC）作为中心性肥胖的衡量指标，包括高胰岛素血症及以下任何两种以上即为胰岛素抵抗：①WC≥94 cm（男），WC≥80 cm（女）;②TG≥177 mg/dl或HDL-C<39 mg/dl;③血压≥140/90 mmHg或药物治疗[5]。2001～2005年美国成人胆固醇教育计划成人组第3次报告中（NCEP-ATPⅢ）重新发布了MetS定义，其中对降低空腹血糖受损（IFG）的阈值进行了重大修改，包括以下任何三种以上即为MetS：①WC≥102 cm（男），WC≥88 cm（女）;②TG≥150 mg/dl或药治疗;③HDL-C<40 mg/dl（男），<50 mg/dl（女）或药物治疗;④收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg或药物治疗;⑤空腹血糖≥100 mg/dl或药物治疗[6]。2005年国际糖尿病联合会（IDF）制定了一套新的实用全球标准，该定义将中心性肥胖视为一个重要组成部分，不同种族群体之间的WC显著不同，WC的推荐临界值存在特异性，对于欧洲人来说，WC≥94 cm;对于亚洲男性来说，WC≥90 cm;对于美国男性来说，WC≥102 cm。故中心性肥胖定义为WC种族特异性或BMI>30 kg/m2。包括中心性肥胖以下任何两种以上即为MetS：①TG≥150 mg/dl或用药;②HDL-C<40 mg/dl（男），<50 mg/dl（女）或药物治疗;③收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg或用药;④空腹血糖≥100 mg/dl或既往诊断为T2DM[7]。总之，简便、全球统一的标准有助于全球范围内的广泛应用，为全球范围内的临床实践和流行病学研究提供方便，对了解代谢综合征所有组分具有深远意义。 　　2 MetS与BPH和LUTS的相关性
　　MetS的发生是复杂的遗传与环境因素相互作用的结果，其发病机制尚未明确。MetS与BPH疾病进展的机制也尚未明确，但越来越多的临床试验证明二者可能存在相关性。张凤龙[8]的研究表明，MetS及其组分是诱发BPH的危险因素，且能够促进BPH的发生及临床进展。Zhao S等[9]研究结果显示，具有3种或更多种MetS组分的男性患LUTS的风险增加，且糖化血红蛋白，高血压病史和低HDL-C与LUTS之间存在明显的正相关性。而BPH与MetS常伴随出现，MetS是BPH的常见伴发疾病或伴随症状，且近年研究发现，MetS可能是BPH的病因学之一[10]。
　　MetS和LUTS之间的关系基于相互矛盾的结果。针对大多数美国和欧洲人口研究表明，MetS和LUTS存在正相关关系，但亚洲的研究往往表现出相反的结果[11]，表明种族、饮食和生活方式可能是MetS和LUTS关联的核心问题。有研究报道[12]，60岁以上人群中，患有3种以上MetS组分者较无MetS组分者发生LUTS的风险增加80%。Traish AM等[13]研究表明，MetS使男性LUTS的患病率增高、严重程度增加[14]。罗文[15]研究表明，MetS的5个代谢异常组分的患病率从高到低依次为：中心性肥胖（27.7%）、高甘油三脂（24.5%）、血压升高（24.1%）、低HDL-C（19.9%）、高空腹血糖（13.3%）;随着代谢异常组分的增加，LUTS的患病风险明显增加，当中心性肥胖及4个代谢异常组分出现时，其LUTS的患病风险最高（OR=2.984）。MetS人群的IPSS评分以及QOL评分显著高于非MetS人群，且MetS单一危险因素高血压、糖尿病或肥胖主要影响70～79岁高龄男性人群的LUTS[16]。
　　3 MetS组分与BPH和LUTS的关系
　　3.1胰岛素抵抗  胰岛素是前列腺上皮细胞的促分裂原和生长因子[17]，其与较低的性激素结合球蛋白结合，增加了前列腺细胞中雄激素和雌激素量，提高了BPH发病风险[18]。胰岛素样生长因子1（IGF-1）可促进前列腺上皮细胞生长，胰岛素受体与IGF受体具有同源性。胰岛素可与IGF受体结合并激活IGF信号传导途径促进前列腺生长[19]。高血糖可以增加平滑肌细胞和神经组织中细胞质中的游离钙离子，导致交感神经系统激活。这种激活可能使前列腺平滑肌张力增加，最终导致LUTS恶化[20]。虽然早期高胰岛素血症可能对减少LUTS有益，但慢性高胰岛素血症会引起前列腺炎症和过度生长，并且已被证实与LUTS恶化有关[21]。Nayak BS等[22]研究发现，空腹血浆胰岛素是前列腺体积增加的独立危险因素。空腹血浆胰岛素水平<7 mU/ml患者，BPH生长率为0.84 ml/年;而空腹血浆胰岛素水平>13 mU/mL的患者，BPH生长率为1.49 ml/年，這表明胰岛素是BPH的启动因子。Kupelian V等[23]研究证明，BPH患者中糖尿病使中重度LUTS的风险增加1倍。
　　3.2中心性肥胖  肥胖可增加芳香酶活性，使睾酮向雌二醇转换增加，导致高雌激素血症，从而引起肥胖男性的胰岛素抵抗，同时可抑制促性腺激素分泌和睾酮的产生，使性腺功能减退。性腺功能减退的肥胖患者体内雌激素与雄激素比例失衡，导致雌激素高而雄激素较低，对前列腺体积有所影响[24]。内脏脂肪组织分泌各种生物活性物质，称为脂肪细胞因子，可诱导胰岛素抵抗和相关的促炎和致动脉粥样硬化作用，内脏脂肪蓄积后脂联素的减少刺激了肌肉中的葡萄糖代谢和脂肪酸氧化，增强了胰岛素的敏感性[25]。肥胖和LUTS之间的关系一直存在争议，一项基于人口的大型前瞻性研究招收了51529名40～75岁的美国男性，随访时间超过16年，其结果显示，青年时期肥胖和体重增加与LUTS的发生率和进展密切相关[26]。Gacci M等[27]研究表明，中心性肥胖（WC>102 cm）是BPH手术治疗后持续尿频等症状的主要决定因素。
　　3.3血脂异常  血脂异常与BPH显著相关[28]。Martin S等[29]研究结果显示，患有高甘油三酯血症的男储尿LUTS改善可能性较低，腹部脂肪量较大与男性储尿LUTS进展相关，较低的HDL-C水平与排尿LUTS的恶化有关。Russo GI等[30]研究表明，甘油三酯水平升高与前列腺增大无相关性，但与LUTS风险存在相关性（OR=1.31，95%CI：1.01～1.71）。李培军等[31]以462例术后病理证实为BPH的患者为对象进行回顾性分析，提示HDL-C的降低与前列腺体积增大密切相关，高血脂症同时伴发高血压明显加重BPH的LUTS。
　　4 MetS与BPH和LUTS的防疗
　　4.1改变生活方式及减轻体重  中心性肥胖是代谢综合征不可或缺的一部分，可预测LUTS的严重程度。且Zou C等[13]研究表明，不同种族的生活和饮食方式患者MetS和BPH-LUTS存在正相关关系。Ngai HY等[25]研究结果显示，增加身体活动性和体重减轻呈正比例关系，有利于降低BPH和LUTS的风险进展。Choo MS等[32]研究结果显示，体力活动较少的男性患者（在休闲时间和体力活动中平均能量消耗<140 kcal/d）可能患有更严重的LUTS风险。
　　4.2 α1-受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂  BPH的药物治疗短期目标是缓解患者的下尿路症状，长期目标是延缓疾病的临床进展，预防并发症的发生，代表药物为盐酸坦索罗辛及非那雄安。盐酸坦索罗辛是长效α1-受体阻滞剂，对α1-受体有高度选择性，可减少前列腺平滑肌张力和膀胱出口动力学梗阻，达到减轻患者症状目的。非那雄胺是5α-还原酶抑制剂，可选择性抑制Ⅱ型5α-还原酶活性。通过降低前列腺组织内双氢睾酮（DHT）的含量来缩小前列腺体积，减轻膀胱出口梗阻，缓解尿频、尿急、排尿困难等LUTS，延缓膀胱功能恶化。两种药物联合使用适合治疗中重度LUTS且有BPH进展风险的BPH患者。但BPH合并MetS患者使用α-受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂时，可受MetS的负面影响。Cyrus A等[33]通过对100例BPH患者，分别给予MetS患者和非MetS患者盐酸坦索罗辛和非那雄胺治疗，结果显示MetS患者的前列腺平均体积高于非MetS患者，且非MetS患者IPSS评分降低11个单位，而MetS患者IPSS评分仅降低6个单位。 　　4.3双胍类药物治疗  二甲双胍是一种口服双胍类抗高血糖药和胰岛素增敏剂，可抑制肝脏糖异生，增强外周葡萄糖摄取，同时可减轻前列腺上皮细胞的增殖[34]。Xu C等[35]研究表明，与没有糖尿病的男性相比，糖尿病男性的中度或重度LUTS的发生率更高;对于患有糖尿病的男性，不服用药物的患者比服用药物的患者患中度或重度LUTS的几率更高。然而，Wallner LP等[36]通过对40～79岁非裔美国男性进行研究显示，在调整年龄和BMI后，高血糖，高胰岛素血症和胰岛素抵抗以及BPH的负担和进展之间并没有相关性。因此，有必要对血糖控制和BPH进展的关联性进行更多的临床研究。
　　4.4他汀类药物治疗  辛伐他汀和阿托伐他汀可降低前列腺体积，改善LUTS，并可能通过降低胆固醇和抗炎因子来减缓BPH的临床进展。Zhang X等[37]研究表明，接受辛伐他汀治疗的患者前列腺体积减少比接受阿托伐他汀的患者更为显著。目前大多数研究受限于样本量小，无法控制混杂、横截面设计和随访时间，还需更多的大样本、多中心及更长随访时间的相关研究，以确定他汀类药物在BPH/LUTS中的预防和治疗作用。
　　5总结
　　随着人口结构的变化以及当今人群的老龄化，BPH合并MetS的患者呈逐年上升趋势。MetS及其组分是诱发BPH发生及临床进展的危险因素，同时也增加了LUTS进展的风险。对于BPH-LUTS合并MetS的患者临床上主要解决患者的LUTS问题，一方面对患者口服BPH药物或者手术治疗来缓解LUTS，另一方面通过控制血糖、血脂及血压等方式进行治疗;除了药物，改变生活方式也相当重要，比如加强运动、控制饮食及体重等，可能对BPH-LUTS合并MetS的患者控制LUTS有一定的帮助。BPH-LUTS与MetS之间的机制及相关治疗也是目前研究的热门，其结果仍需更多的前瞻性、多中心的数据来验证。
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　　收稿日期：2019-4-2;修回日期：2019-4-19
　　编辑/杜帆
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