类风湿关节炎动物模型研究进展

来源:用户上传      作者:任妮娜　凌益　姚血明　徐晖　曾苹　马武开

　　 【摘 要】 类风湿关节炎是一种病因病机未明的免疫系统疾病，具有致残率高、易复发的特点，严重影响患者工作和生活。明确类风湿关节炎病因病机、研发新的具有针对性的治疗药物已成为当今风湿病的热点话题，也是亟待解决的难题。类风湿关节炎动物模型在其中扮演了不可或缺的角色。现就目前常用的类风湿关节炎动物模型进行论述，以期为类风湿关节炎的动物研究提供另一视角。
　　 【关键词】 关节炎，类风湿;动物模型;综述
　　 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种临床常见的自身免疫性疾病，其病理表现为滑膜炎、血管翳形成和血管炎。流行病学调查显示，RA的全球发病率为0.5%～1%，中国大陆地区发病率为0.42%，总患病人群约500万[1]。RA的发病机制尚不完全清楚，实验动物模型仍是RA疾病研究的重要载体[2]。虽然只能在一定程度上模拟人类RA，但理想的动物模型对于RA发病机制的研究、新药的研发及有效防治方案的制定等方面有着重要意义。本文就目前公认常用的RA模型作一综述，希望能够在总结前人经验的基础上得到新的启发，为进一步研究RA提供新的视角。
　　1 佐剂性关节炎（AA）模型
　　 AA模型分为完全佐剂（CFA）和不完全佐剂（IFA）[3]，可选用大鼠、小鼠、家兔等啮齿动物[4]。CFA是用高压灭菌的液体石蜡与无水羊毛脂按2∶1或6∶4比例合成的1 mL混合液，加入80 ℃灭活减毒卡介苗或干燥结核死菌10 mg充分乳化混匀，制成10 g·L-1的CFA于大、小鼠后足跖部或尾根部皮内注射。通常造模后第2天出现早期关节炎表现，持续2～3 d后逐渐减轻，7～8 d再度肿胀，继发病变于致炎后第10天左右出现，表现为继发侧（对侧）关节进行性肿胀[5-8]。家兔造模方法则采用单侧足跖、背部皮下注射CFA 0.4 mL，同时注射肩胛部任意4点，每点0.2 mL，造模7 d后背部或足跖背部加强免疫[9-10]。
　　 AA是一種经典的RA造模方法，被广泛用于防治RA的实验研究中。AA模型在发病症状（关节肿胀及软骨破坏等）、病理表现（增生性滑膜炎及血管翳、炎性浸润和肉芽肿形成）及关节外症状（侵犯脾脏、肝脏、骨髓、皮肤和眼）等方面接近人类RA，其不足是无慢性病理过程及自身抗体、病变有自限性（造模AA大鼠4个月炎症自行消退），与人类RA不符[11-15]。
　　2 胶原诱导性关节炎（CIA）模型
　　 TRENTHAM等[16]于1977年创立了CIA模型，提出50%的RA患者有自身抗CⅡ抗体，并观察到用异同源CⅡ抗原可诱导大鼠出现破坏性多关节炎，是目前公认的最佳RA动物模型。一般选择啮齿类及灵长类动物为造模对象[16-17]，其中大鼠作为载体运用最多，有学者认为Wistar和SD大鼠发病率和发病程度明显高于其他品种[18]。CIA大鼠的造模方法是将牛CⅡ溶于0.5 mol·L-1醋酸，冰浴下滴加等体积IFA，制成终浓度为2 g·L-1乳剂，于大鼠背部、尾根部多点及单侧足垫皮内注射致敏诱发免疫反应[19]。笔者课题组按此方法采用Wistar大鼠建立CIA大鼠模型，成功率达90%[20-21]。还有研究应用牛CⅡ食物抗原灌胃成功诱发并建立CIA模型，为CIA模型提供了一种新的复制方法[22]。RA被认为是一种依赖Th1的疾病，然而，随着白细胞介素-17（IL-17）基因和Th17细胞的描述和表征，越来越多的证据表明CD4+T细胞是RA发展的关键角色，CIA的骨侵蚀是由IL-17基因和Th17细胞通过RANKL调节介导的[23-25]。
　　 CIA模型在临床症状、病理学改变、免疫反应等方面都与人类RA特征高度相似，如对称关节受累、肢体远端关节侵犯、滑膜增生炎症、血管翳形成及软骨和骨的破坏。然而，CIA模型与人类RA也存在较为显著的差异，CIA模型中虽存在自身抗体，但无类风湿因子（RF）及抗核抗体，也无RA皮下结节、浆膜炎、血管炎等关节外表现;其次，该模型无复发情况和病情的波动，动物模型发病时间、发病率及给药剂量方面均无统一标准[26-27]。
　　3 卵清蛋白（OVA）诱导的关节炎模型
　　 OVA诱导的关节炎模型是1962年DUMONDE与GLYNN以家兔为实验载体，首先建立的一种可持续数月的迟发性变态反应性RA动物模型，其炎症反应与抗原的颗粒性、不溶性等因素相关[28]，成模率可达100%[29-30]。该模型是通过反复皮下注射OVA，使动物体内产生特异性抗OVA抗体，随后在关节腔内再次注射抗原，刺激机体的补体系统和细胞免疫，形成抗原-抗体-补体C3复合物沉积于关节软骨和滑膜，使滑膜炎持续存在造成滑膜增生、血管翳形成，进而出现软骨及骨破坏[31]。有研究表明，OVA可特异性刺激家兔淋巴细胞，使T、B淋巴细胞参与关节炎的进展[32]。
　　 OVA模型表现的多关节病变与人RA的主要特征非常相似，包括滑膜细胞的肥大和增生、淋巴细胞聚集为特征的滑膜慢性炎症、关节软骨和邻近骨侵蚀的血管炎、浆细胞的弥漫性浸润、自身抗体产生、干骺端骨膜下的新骨形成。OVA引起的淋巴细胞集聚现象，可较好地模拟免疫性疾病的微环境，不需近交系动物，适合如兔、羊等较大病变关节的研究，其病理过程与人RA相似，还可见滑膜组织内Russell小体，但其免疫学指标（如抗体的表达等）与人体相比有一定的差异[32-33]。
　　4 降植烷诱导的关节炎（PIA）模型
　　 降植烷（2，6，10，14-四甲基十五烷）是一种常用的致炎剂。PIA模型常选用BALB/c、DBA/1小鼠及DA、Lewis、E3大鼠作为实验动物，SD、Wistar等远交系大鼠也可供选择[34]。PIA小鼠模型的制备方法是在小鼠尾根部注射降植烷
　　500 μL，7周后注射等量降植烷加强免疫，首次注射后10周左右即可观察到关节肿胀。PIA大鼠模型制备方法为于DA大鼠尾根部皮内一次性注射降植烷300 μL，注射1～2周可见四肢掌指、指间及踝关节红肿，动物行走障碍，关节活动度下降，第3～4周达高峰，发病率可达100%，急性炎症消退后病程仍迁延数月，反复发作，慢性进展[35]。 　　 该模型是由T细胞和MHC-Ⅱ类分子调控的慢性、联合特异性关节炎[36]，主要依赖于CD4+T淋巴细胞活化致炎[37]，主要通过免疫系统的非特异性刺激引起自身反应性T淋巴细胞活化致关节急性炎症，随即进入慢性进展和反复发作阶段，表现为一个较长的慢性迁延期[38]。PIA模型重复性好，与人RA病变关节组织病理改变相似：滑膜增生、软骨破坏、骨缺损、炎症细胞浸润（以中性粒细胞和单核细胞为主）和血管翳形成。无论大鼠还是小鼠PIA模型，RF均阳性，包括免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）两种类型。小鼠PIA可伴多种自身抗体升高，如热休克蛋白65和Ⅰ、Ⅱ型胶原抗体等，由于自身抗体的产生，PIA也被用作系统性红斑狼疮的模型。与PIA小鼠模型不同，PIA大鼠关节侵蚀伴随着软骨寡聚基质蛋白水平显著升高，但未发现系统性异常，炎症仅限于关节[36，38]。
　　5 自发型转基因关节炎模型
　　 除诱导型关节炎模型外，RA動物模型还包括自发型转基因关节炎动物模型。此种大多是小鼠模型，一种是基因缺失（或基因敲除），另一种是某个特定基因的转基因型。这些模型提供了关于基因在炎症过程中所起作用的相关信息。
　　5.1 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）转基因模型 TNF-α转基因模型于1991年由KOLLIAS等建立，通过修饰C57BL/6小鼠3'端的UTR区域，使其表达高水平TNF-α，致自发性关节炎发生[39]。TNF-α转基因模型小鼠3～4周时出现自发性慢性炎症，可见关节炎、滑膜增生及炎症细胞浸润等，小鼠在10周龄时发展成RA，可见与人RA特征相似的表现，如具有慢性进行性的对称性关节炎、血管翳形成、关节软骨及骨破坏，该模型成模率100%[40]。KONTOYIANNIS等[41]还发现该模型存在类似克罗恩病的炎症性肠病。此外，KOLLIAS等[42]将TNF-α转基因小鼠与无T细胞或B细胞的rag-1基因敲除小鼠杂交，发现也可发生糜烂性关节炎。在这些研究的基础上，目前已有多种TNF-α抑制剂出现，如依那西普（可溶性TNF R2-IgG1融合蛋白）、英夫利昔单抗（抗TNF-α的嵌合单克隆抗体）、阿达木单抗（首个抗TNF的人源化单克隆抗体）等[43]，对于RA的药物治疗向着生物制剂（bDMARDs）发展有着不可替代的价值。
　　5.2 K/BxN转基因模型 K/BxN转基因模型小鼠是KRN T细胞受体转基因小鼠与C57BL/6x NOD小鼠杂交的后代，是BUTTGEREIT等[44]1996年首次建立的自发性关节炎小鼠模型。该模型小鼠3～4周即可见关节炎急性发作，表现为关节肿胀、滑膜及血管增生、血管翳形成、软骨及骨破坏等，缓慢进行性发展为关节损伤、关节畸形（远端关节为主）;较为特别的是该模型血清中存在大量自身抗体[45]。目前认为该模型主要发病机制是T、B细胞特异性识别自身葡萄糖-6-磷酸异构酶刺激补体活化和肥大细胞脱颗粒，并产生相应抗体，通过TNF-α、IL-1介导致炎[37]。但RA患者抗自身葡萄糖-6-磷酸异构酶抗体相关说法尚有争议[46]。K/BxN转基因模型RA疾病相似度高、发病率高、重复性好，对于RA发病机制的相关研究具有重要意义。
　　5.3 IL-1Ra-/-模型 该模型是在BALB/c小鼠（但不是C57BL/6小鼠）背景下产生的，属于基因敲除模型，可自发地发展为一种由滑膜和关节周围炎症组成的多关节病变。一般在5～8周时发病，可见炎性浸润、血管翳形成和关节侵蚀等关节炎表现，IL-6、TNF-α等炎症因子表达水平的升高，及RF、抗CⅡ、IgG和抗ds-DNA抗体的产生（不包含IgM型RF），其发病机制主要依赖T细胞作用。这种转基因模型目前正被用于小鼠基因组芯片分析，以研究IL-1b在风湿病中的作用。此外，已知IL-1b可诱导IL-1a54、IL-6和环氧合酶-2（Cox-2）的表达，使其成为研究Cox-2抑制剂的重要工具[26，36，47-49]。
　　6 其 他
　　 除上述RA模型外，油诱导的关节炎、Mtb诱导的关节炎、胶原抗体诱导的关节炎、阿夫立定诱导的关节炎、蛋白多糖诱导的关节炎、链球菌细胞壁诱导的关节炎、软骨寡聚基质蛋白诱导的关节炎及SKG转基因小鼠、人DR4-CD4小鼠、人/SCID嵌合小鼠等RA动物模型，都为RA的相关研究做出了一定程度的贡献，但目前运用的研究报道不多，仍有待深入研究[37，50-52]。
　　7 小结与展望
　　 综上，AA模型是经典的RA造模方法，造模方法简单易行、成模率高，且经济适用，除关节表现外还可见关节外表现，免疫以T细胞活化及其亚群之间的平衡紊乱为主，T细胞及其亚群相关机制研究且需考虑经济性，选择该模型更为适宜。CIA还可诱导易感菌株的啮齿动物，主要是DBA/1小鼠，C57BL/6小鼠有限制。通常在DBA/1小鼠初次致敏后21～25 d出现，最突出的是四肢多关节炎，以滑膜炎性浸润、软骨和骨侵蚀以及类似人RA的滑膜增生、对自身和胶原蛋白耐受性的破坏和自身抗体的产生为特征;约第35天达到高峰，此后进入缓解期。CIA模型不论是大鼠或小鼠，病变都具有自限性、局限性，在发病率方面有相当大的个体差异。由于CIA模型的自限性，实验研究时应于关节炎消退前进行给药等干预措施，因该模型与人RA特征最为相似，故CIA仍是目前公认的RA最佳动物模型。
　　 由于一些特殊的实验（如进行药品注射、细胞移植治疗等）需要与人类亲缘关系较近或体型较大的动物，而小鼠等动物体积小，且形态学上与人类相差较远，OVA诱导的关节炎模型可以满足该要求。应注意的是，诱导性关节炎模型中，CFA模型、CIA模型及OVA诱导的关节炎模型的成功，关键在于乳剂的乳化程度是否完全，以乳剂滴于冰水中完全不扩散为检测乳剂是否合格的指标，并应于制备后尽早使用，避免影响成模率[32]。PIA动物模型成模率高，重复性好，使用方便，大、小鼠模型RF-IgG、RF-IgM均阳性，PIA小鼠可伴多种自身抗体升高，大鼠软骨寡聚基质蛋白高表达，缓慢进行性加重的关节炎，且病程迁延。故PIA动物模型较适用于RA慢性病程相关或自身抗体相关的研究。转基因关节炎小鼠模型主要表现为自发的慢性进行性多发关节炎，一般发病年龄为3～4周龄，包括TNF-α转基因模型、K/BxN转基因模型、IL-1Ra-/-模型等，对改善病情抗风湿药物研发起主导作用。对于分子生物层面上的RA病因病机及治疗药物的研究可优先考虑转基因型动物模型。 　　 不难发现，目前并无相对完备的RA动物实验模型。RA动物模型均仅体现了人RA的某个或某些特征，对于发病诱因或高危因素如感染、遗传、环境等，以及一些人RA症状及多系统病变如晨僵、关节痛及压痛、发热、RA所致肺间质病变等不适很难完全体现出来，且实验动物模型的制备及评价标准等均无统一、规范的实施标准，因此，RA动物模型仍需完善。探寻一种较全面反映RA特点的动物模型仍是RA科研学者的一大重任。
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　　收稿日期：2019-05-14;修回日期：2019-06-20
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