增生性瘢痕分子信号通路研究

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　　摘要：增生性瘢痕是临床常见的皮肤纤维增生性疾病，因伤口过度愈合而形成的。其从外观和机体功能方面均给患者带来心理和生理上的痛苦，严重者甚至影响患者自信心，使其产生自卑心理。增生性瘢痕的形成机制虽未完全清楚，但伴随着相关研究的不断深化，目前关于该病发病机制的研究已经进入到细胞、分子和基因水平。其中转化生长因子-β1信号通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路、Hippo信号通路、Notch信号通路和Hedgehog信号通路参与了增生性瘢痕的形成过程，本文主要就上述信号通路在增生性瘢痕发病机制中的研究做一综述，旨在为进一步认识增生性瘢痕的发病机制提供参考。
　　关键词：增生性瘢痕;分子信号通路;TGF-β1
　　中图分类号：R622                                   文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.011
　　文章编号：1006-1959（2019）22-0031-04
　　Study on Molecular Signaling Pathway of Hypertrophic Scar
　　HAN Yu-li1，2，LIU Qi-qi1，2，LI Zhen1，2，XIN Yan2
　　（1.Graduate School of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，Inner Mongolia，China;
　　2.Department of Dermatology and Venereology，the Third Clinical Medical College，Inner Mongolia Medical University，Baotou014010，Inner Mongolia，China）
　　Abstract：Hypertrophic scar is a common clinical skin fibrosis disease， which is formed by excessive wound healing. It brings psychological and physical pain to the patient in terms of appearance and body function. In severe cases， it even affects the patient's self-confidence and makes them feel inferior. Although the formation mechanism of hypertrophic scar is not fully understood， with the continuous deepening of related research， the current research on the pathogenesis of the disease has entered the cellular， molecular and genetic levels. Transforming growth factor-β1 signaling pathway， phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B/mammalian rapamycin target protein signaling pathway， Hippo signaling pathway， Notch signaling pathway and Hedgehog signaling pathway are involved in the formation of hypertrophic scar This article mainly reviews the above-mentioned signaling pathways in the pathogenesis of hypertrophic scars， aiming to provide a reference for further understanding the pathogenesis of hypertrophic scars.
　　Key words：Hypertrophic scar;Molecular signaling pathway;TGF-β1
　　增生性瘢痕（hypertrophic scar）在皮膚受到创伤后的3～4周内发生，是由于大量结缔组织增殖和透明变性而形成的过度增长，系皮肤结缔组织对创伤的反应超过正常范围的表现[1]。据统计，皮肤创伤后增生性瘢痕的发病率可达40%～70%，而烧伤后更高达91%[2]。因此，无论在烧创伤科、整形科还是皮肤科，瘢痕都是临床医师关注的焦点[3]。目前的研究已经确定成纤维细胞和肌成纤维细胞是伤口愈合的病理生理学中的关键效应细胞，其生物学特性包括起源、增殖、迁移，都可对细胞外基质的收缩和调节产生重要影响，并影响增生性瘢痕的进展和消退。这些复杂过程涉及多种信号通路的执行和调节[4]。特别是转化生长因子-β1（transforming growth factor beita，TGF-β）信号通路[5]。此外磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B/mammalian rapamycin target protein，P13K/AKT/mTOR）信号通路、Hippo信号通路、Notch信号通路和Hedgehog信号通路也与增生性瘢痕的形成有关。本文主要对近年来上述信号通路在增生性瘢痕发病机制中的研究做一综述。 　　1 TGF-β1信号通路
　　TGF-β由内皮细胞、巨噬细胞、血小板等细胞分泌，是目前已知的与瘢痕过度增生关系最密切的细胞因子。TGF-β包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三种，三者中TGF-β1是与增生性瘢痕形成最密切的生物活性因子，它可以促进伤口愈合[6]。TGF-β1可以通过Smad依赖性途径（TGF1/Smads信号通路）和非Smad依赖性途径（P13-K/Akt/mTOR信号通路、Hippo信号通路、Notch信号通路和Hedgehog信号通路）发挥上述的生物效应。
　　1.1 TGF1/Smads信号转导通路  Smad是调节细胞内信号转导的蛋白质，它可对活化的TGF-β受体复合物作出应答[7]，是TGF-β信号传导的关键介质[8]。Smad蛋白分为三种类型：①受 体 调 节 型Smads（receptor regulatory smads，R-Smads），包括 Smad1、Smad2、Smad3、Smad5 和 Smad8，能被细胞膜上Ⅰ型受体激活，其中 Smad2和 Smad3 是 TGF-β转导通路中激酶受体的作用底物;②通用型 Smads（common mediator smad，Co-Smad），仅有 Smad4能与活化的R-Smads相结合形成复合物;③抑制型Smads（inhibitory smads，I-Smads），包括 Smad6 和 Smad7，也能与细胞膜Ⅰ型受体相结合，竞争性抑制Smad2、Smad3活化，阻断TGF-β信号的级联转导[9]。不同的Smad蛋白介导不同的TGF-β家族成员的信号转导。
　　机体受伤时，TGF-β1通过与TGFβ受体Ⅰ和TGFβ受体Ⅱ结合形成易聚体复合物，启动细胞内信号级联转导，导致Smad2和Smad3的磷酸化，并使Smad2/3与共同介体Smad4结合，形成Smad异源寡聚体复合物，即Smad2/3/4复合物，随后转位到细胞核并触发靶基因转录，调控胶原过度增殖导致瘢痕形成[10]。
　　增生性瘢痕中Smad2/3表达较正常皮肤增高[11]。有研究发现在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中，敲除Smad3基因的大鼠Ⅰ型胶原蛋白表达受到抑制、纤维化减慢[12]。目前多种药物能够通过阻断Smad通路改善增生性瘢痕。TGF-β受體Ⅰ/Ⅱ双重抑制剂LY2109761通过阻断增生性瘢痕中成纤维细胞的Smad3磷酸化和核转录，减少胶原的生成[13]。此外天然化合物和厚朴酚以剂量依赖性方式通过抑制Smad2/3的磷酸化降低增生性瘢痕成纤维细胞中Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和α-平滑肌肌动蛋白的mRNA和蛋白水平[14]。可见TGF-β1/Smad信号转导通路在增生性瘢痕发病机制中起关键作用，并且可能成为防治增生性瘢痕形成的重要靶点。
　　1.2促分裂原活化的蛋白激酶信号通路  促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK）属于苏/丝氨酸蛋白激酶，能够被多种细胞外信号所激活，参与细胞增殖、分化、凋亡等过程。目前己知的MAPK信号通路主要包括以下四条：细胞外信号调节蛋白激酶（Extra Cellular Signal Regulated Protein Kinase，ERK）通路、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）通路、P38通路以及大丝裂原活化蛋白激酶（Big MAP Kinase，BMK）/ERKS通路[15]。当细胞外刺激不同时，激活的 MAPKs信号通路也不同，并参与不同的细胞反应。现有研究认为ERK/MAPK信号通路和P38/MAPK信号通路参与瘢痕的形成。
　　1.2.1 ERK/MAPK信号通路  ERK是一类分布于细胞质内且具有丝氨酸和苏氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶，主要包含两种亚型：ERK1和ERK2[16]。在生长活跃的增殖期瘢痕中ERK1和ERK2 基因表达明显高于正常皮肤[17]。机体受到外伤时细胞刺激因子首先与细胞膜上特异性的受体相结合，导致跨膜受体在细胞质中的酪氨酸残基端磷酸化，受体被激活。从而招募生长因子受体结合蛋白，生长因子受体结合蛋白再移动至细胞质与受体结合过程中与Ras蛋白相互作用，导致Ras蛋白活化，进而通过级联反应磷酸化Raf蛋白激酶及下游的ERK1/2，活化的ERK1/2将信号转导至细胞核，上调基因转录及蛋白翻译，诱导细胞外基质合成相关基因的表达，最后引起增生性瘢痕形成[18]。
　　1.2.2 P38/MAPK信号通路  P38MAPK是一种酪氨酸磷酸化蛋白激酶，是细胞信号通路的交汇点，参与机体病理生理的调控[19，20]。在人真皮成纤维细胞中，TGF-β1通过P38MAPK信号转导通路，刺激胶原蛋白的产生[21，22]。Chai CY等[23]通过体外研究发现：来源于脂肪组织的干细胞通过抑制P38/MAPK途径，降低了Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和α-平滑肌肌动蛋白的表达，从而减少胶原沉积和瘢痕的形成。Li Y等的研究[24]也证实了这一观点，在体外和体内实验中抑制P38/MAPK信号转导通路可以减少胶原沉积和瘢痕形成。因此，可以推测MAPK通过这两种主要的MAPKs通路产生过多的胶原，导致增生性瘢痕形成。
　　1.3 Wnt/β-连环蛋白信号通路  Wnt信号通路分为经典的β-连环蛋白（β-catenin）依赖性通路和非经典的β-catenin非依赖性信号通路[24]。经典的Wnt/β-catenin 信号通路在细胞增殖、迁移和凋亡等过程起重要作用[25]。一旦Wnt信号通路激活，Wnt蛋白与细胞表面卷曲蛋白受体和低密度脂蛋白结合，抑制 β-catenin 降解。累积的β-catenin入核与T细胞因子/淋巴增强因子形成转录复合因子，激活Wnt下游靶基因的转录[26]。有研究已经证实TGF-β/Smad信号通路和 Wnt/β-catenin信号通路存在相互作用，并且二者能够进行相互调节[27]。Carre AL等[28]通过建立小鼠创伤模型，发现皮肤损伤后不久，Wnt/β-catenin 信号通路表达增加。成纤维细胞的活化是依赖上调β-catenin的TGF-β/Smad2/3信号通路，而纤维细胞的分化是通过Smad依赖的自分泌TGF-β[29]。可见Wnt/β-catenin信号通路在增生性瘢痕中具有重要的研究价值，且可能成为治疗增生性瘢痕的潜在靶点。 　　2 P13K/Akt/mTOR信号通路
　　P13K是生长因子受体超家族成员中的一个重要信号转导通路的组成部分，参与介导多种重要的生物事件，如细胞骨架重组、细胞存活、细胞凋亡等[30]。AKT又称PKB或Rac，在细胞存活和凋亡中起重要作用。mTOR属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，一方面可以调控基因转录、蛋白质翻译和细胞生长周期;另一方面是P13K/Akt信号通路的关键因子，并能激活下游底物，发挥生物学活性[31]。
　　控制PI3K/Akt/mTOR信号通路进而控制对成纤维细胞纤连蛋白的表达[32]。Zhai XX等[33]研究显示成纤维细胞中PI3K、Akt和mTOR mRNA及蛋白表达量明显高于正常皮肤组织成纤维细胞，而使用双重mTOR抑制剂能更有效地抑制细胞增殖和胶原蛋白表达[34]。这些变化提示mTOR信号通路可能参与增生性瘢痕的形成过程。
　　3 Hippo信号通路
　　Hippo信号通路是高度保守的生长控制信号通路，参与调控细胞的生长、增殖和凋亡[35]，主要由以下四个部分构成：多重上游信号输入因子，核心激酶级联反应链，下游转录共激活因子YES相关蛋白（YAP）/具有PDZ结合基序（TAZ）及下游调节因子。Hippo信号通路上游膜蛋白受体作为胞外生长抑制信号的感受器，一旦感受到胞外生长信号，多重上游信号输入因子就会激活核心激酶级联反应链，最终磷酸化下游效应因子YAP和TAZ。而细胞骨架蛋白会与酸化后的YAP和TAZ结合，使它滞留在细胞质内，抑制YAP/TAZ的促增殖和抗凋亡[36]。
　　Hippo信号通路的失活导致YAP/TAZ蛋白高表达可以使组织表现为细胞倍增时间及细胞周期缩短，从而使细胞增殖过度和凋亡不足，细胞数目增多[37]。Liu F等[38]发现靶向敲除肺成纤维细胞的YAP/TAZ基因可抑制肺成纤维细胞的增长。提示Hippo信号通路与增生性瘢痕的形成可能有极大的关系。
　　4 Notch信号通路
　　Notch信号通路在皮肤角质形成细胞增殖、分化及其在创面愈合中的重要作用[39]，是由两个邻近细胞的Notch受体与配体相互作用而激活的。在信号转导过程中，Notch受体与配体的结合导致了Notch受体的构象发生了改变，从而暴露Notch受体切割位点，被酶切以后就释放出具有核定位信号的Notch胞内结构域，随后进入到细胞核内，最后形成转录激活子，诱导靶基因的转录。受体与配体相互作用通过这样一系列的信号转导最终影响细胞的分化、增殖和凋亡[40]。
　　Kim JE等[41]研究发现Notch在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中高表达，在正常皮肤中低表达或不表达。Li B等[42]的研究也证实了这一点，并进一步发现局部应用Notch信号通路的抑制剂可以下调角质形成细胞中纤维化因子的产生。Wang P等[43]通过建立兔耳瘢痕模型发现碱性成纤维细胞生长因子通过激活Notch信号转导通路在动物实验中抑制表皮干细胞向肌成纤维细胞分化，改善了伤口愈合质量减轻了瘢痕。说明Notch在HS发病机制中起着关键作用。
　　5 Hedgehog信号通路
　　Hedgehog 信号通路是最先在黑腹果蝇中发现的一条高度保守的信号通路，在组织更新及修复损伤中发挥重要作用[44]。Hedgehog信号通路主要由分泌性糖蛋白配体和跨膜蛋白受体 Patched 组成，与其他信号通路一样，Hedgehog 信号通路激活也需要其自身配体和受体的特异性结合。当Hedgehog信号效应细胞接收到信号时，细胞表面表达的配体与受体特异性结合，激活转录因子，促进转录因子由细胞质转移到细胞核，最终激活 Hedgehog 信号通路[45]。Bohm M等[46]报道应用环巴胺特异阻断 Hedgehog信号通路后兔耳增生性瘢痕内血管内皮生长因子、α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原表达降低，瘢痕增生得到抑制。因此阻断 Hedgehog 信号通路将可能成为一种治疗增生性瘢痕的理想的、有效的方法。
　　6总结
　　增生性瘢痕的发病机制错综复杂，多种因素参与其中。上述的几种信号通路在瘢痕形成过程中发挥了非常重要的作用。本文仅对近年来与增生性瘢痕形成相关的分子信號通路做了简要的阐述，但各个信号转导通路的相关性和交叉性还需要进一步的研究。随着人们对细胞因子及相关信号通路研究的不断深入，关于增生性瘢痕的发病机制会越来越清楚以及发现的治疗靶目标也会越来越多。
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　　收稿日期：2019-10-13;修回日期：2019-10-21
　　编辑/成森
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