雷公藤红素治疗类风湿关节炎的研究进展

来源:用户上传      作者:刘梦亚 赵向峰

　　【摘 要】 雷公藤红素是近年研究较多的一种中药提取物，已知其对炎症、自身免疫性疾病、癌症、糖尿病、动脉粥样硬化等均有疗效，尤其对类风湿关节炎效果显著。检索近3年来国内外发表的有关雷公藤红素治疗类风湿关节炎的文献，并对其进行归纳、整理，对雷公藤红素治疗类风湿关节炎的研究进展进行综述。
　　【关键词】 关节炎，类风湿;雷公藤红素;综述
　　雷公藤是一种传统中草药，又名断肠草、黄藤根等，主产于浙江、江苏、安徽、福建等地，性味苦、辛，寒，有大毒，归肝肾经，具有祛风湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒的功效，常用于治疗风湿痹证、麻风、顽癣、湿疹、疥疮、疔疮肿毒等[1]。目前为止，雷公藤中的化合物包括46种二萜、20种三萜、21种生物碱类化合物，以及其他小分子物质，雷公藤红素（Celastrol）是从中提取出来的一种三萜类化合物，其含量丰富且具有临床应用前景[1-2]。目前，已有学者证明，雷公藤红素具有多种药理活性，可用于抗肿瘤、抗炎、糖尿病的治疗等[3-5]。
　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，其基本病理改变是滑膜炎、血管翳的形成，并逐渐出现关节软骨和骨的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。RA病因及发病机制尚不清楚，有研究证实，其与环境、遗传及免疫系统紊乱相关[6]。活化的T细胞浸润滑膜为其发病的主要机制，活化的T细胞通过分泌细胞因子等吸引其他类型的细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞到局部，这些细胞与各种效应分子（如前列腺素、蛋白水解酶和其他破骨因子等）形成了炎症微环境并诱导关节炎症和软骨破坏;破骨细胞通过分泌基质降解酶，如基质金属蛋白酶（MMPs）和组织蛋白酶K来破坏骨组织，并最终导致关节的畸形及功能的丧失[7-8]。
　　早在2011年就有雷公藤红素用于治疗关节炎小鼠的报道[9]，近几年来又有不少研究者致力于雷公藤红素作用于RA机制的研究。本文主要收集近3年来关于雷公藤红素对RA的研究并对其进行归纳整理，以期能为雷公藤红素临床治疗RA提供理论参考。
　　1 雷公藤红素减少关节炎中破骨细胞的数量并抑制其功能在RA的发展过程中，骨关节的破坏是其中的重要一环，并给患者带来极大的痛苦，而破骨细胞在其中发挥关键作用[10-11]。近几年有学者发现，雷公藤红素能够通过影响破骨细胞缓解关节炎症状。GAN等[12]在CIA小鼠模型中發现，雷公藤红素能够抑制破骨细胞基因（Trap，Ctsk，Ctr，Mmp-9）和转录因子（c-Fos，c-Jun）的表达，此外，雷公藤红素降低NF-κB受体激动剂（RANKL）诱导破骨细胞基因和转录因子的表达以及NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，抑制了破骨细胞的形成及其功能。扫描结果发现，未经治疗的CIA小鼠与对照组比较，其踝关节表面粗糙，骨侵蚀严重，关节间隙变窄;而雷公藤红素治疗后的小鼠关节损伤程度显著减轻。CASC?O等[13]在RA小鼠模型中发现，雷公藤红素能够降低抗酒石酸酸性磷酸酶5b、前胶原Ⅰ型氨基末端前肽和羧基末端交联的Ⅱ型胶原血清水平端肽，并保留了骨的纳米性质和矿物质含量，防止骨质流失和骨微结构降解，用其处理过的动物具有较不易碎的骨骼，相信这一研究结果对预防其他骨关节疾病也具有参考价值。
　　2 雷公藤红素抑制RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）RA病理改变中有多种类型的细胞参与，RA-FLS就是其中重要的细胞之一，它的异常增殖和迁移在RA中起着重要作用[14]。有学者在体外实验中发现，雷公藤红素能够减弱RA-FLS的增殖和侵袭能力，并能够剂量依赖性地抑制促炎因子的表达，但对抗炎因子的表达没有显著影响[15-16]。
　　XU等[17]研究发现，雷公藤红素能剂量依赖性地降低RA-FLS活力，损伤其DNA，通过DAPI荧光染色测定发现，经雷公藤红素处理过的细胞核呈凋亡状态，用PI和Annexin V进行流式细胞术分析显示，雷公藤红素能诱导RA-FLS的周期停滞于G2/M期并发生凋亡，这可能为雷公藤红素在RA治疗中的应用提供理论依据。
　　3 雷公藤红素通过调节辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Tregs）的比例抑制关节炎T细胞在自身免疫性疾病中发挥着重要的作用，Th17能够促进炎症的发生，而Tregs可以预防自身免疫性疾病，Th17和Tregs的平衡可以影响自身免疫性疾病的严重程度[18-21]。ASTRY等[22]在关节炎大鼠模型中发现，雷公藤红素能够减少炎症关节中Th17的数量，同时增加Tregs的数量，并通过阻断pSTAT3的激活，抑制Th17的分化，并促进Tregs的分化。此外，雷公藤红素还抑制与Th17分化相关的细胞因子和趋化因子（CCL3，CCL5）的产生。因此，雷公藤红素通过改变炎症关节中的Th17/Tregs比例来抑制关节炎，应该作为RA治疗的潜在辅助方案进行测试。
　　4 雷公藤红素通过调节中性粒细胞胞外陷阱（NETs）治疗RA
　　活化的中性粒细胞能够释放颗粒蛋白和染色质，并共同形成细胞外纤维，即NETs，NETs能够降解致病因子，且能与细菌结合防止扩散并杀灭它们，被认为是中性粒细胞诱捕并杀灭细胞外微生物的一个重要机制[23];但NETs在诱捕并杀灭病原微生物的同时伴有自身的死亡，胞内和核内自身抗原暴露，若大量NETs形成或清除不及时，则可诱导机体产生许多自身抗体，在急慢性炎症和自身免疫性疾病期间引起自身组织损伤[24-25];有学者发现，NETs能够促进RA和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等疾病的自身免疫性组织损伤[26-27]。YU等[28]发现，雷公藤红素能通过下调脾酪氨酸激酶（SYK）-丝裂原活化蛋白激酶（MAPKK/MEK）-细胞外信号调节激酶（ERK）-NF-κB的信号级联反应而有效抑制由不同炎症刺激物诱导的NETs的形成，从而缓解炎症，相信这一结果能为雷公藤红素治疗RA及SLE等自身免疫性疾病提供新的思路。 　　5 改变雷公藤红素进入体内的方式能增强其对RA的治疗效果
　　传统中草药作用于疾病时，由于生物利用度差、代谢快等缺点，其疗效一直未能达到最佳，近几十年来纳米技术的兴起改善了这一现象。RAHMAN等[29]研究发现，使用基于纳米/亚微载体的药物传递技术可以使雷公藤红素治疗RA的功效最大化且没有全身性不良反应，由纳米技术作为载体将雷公藤红素送达体内后，极低剂量的雷公藤红素就能达到比传统给药方式更好的治疗效果，且具有靶向性;相信不久的将来纳米技术将作为治疗RA的一个重要手段。
　　6 雷公藤多苷的不良反应
　　雷公藤多苷是从雷公藤的去皮根茎中提取分离得到的混合物，具有止痛、抗炎、抗肿瘤、抗生育及免疫系统抑制等作用[30]。随着雷公藤多苷在临床上的广泛应用，关于其不良反应的报道也越来越多。孙凤艳[31]报道42例服用半年至2年雷公藤多苷的RA患者，发生不良反应者20例（47.6%），50例患者服用雷公藤多苷超过2年，发生不良反应者32例（64.0%）。雷公藤多苷主要不良反应包括胃肠道损害、肝肾功能损害、生殖系统损害、血液系统损害、心血管系统损害及皮肤损害等[32-33];为减少不良反应，临床上比较常用的方法有改变给药方式及联合给药[34]。
　　7 结 语
　　RA是一种自身免疫性疾病，其发病原因及发病机制复杂，目前尚未完全明确。雷公藤多苷是在RA等疾病中使用比較广泛的雷公藤提取物，但由于其不良反应多，在临床上未被充分利用。雷公藤红素作为一种从雷公藤中提取出来的化合物，也是雷公藤多苷的重要成分，已在动物实验和体外实验中被证明对RA有治疗作用，且不良反应少。学者们也已探索出雷公藤红素治疗RA的部分机制，新技术与中药的结合——纳米药物也将帮助雷公藤红素更好地作用于病灶。尽管目前雷公藤红素的作用机制仍有许多不明确处，但整体来说临床应用前景乐观。相信随着雷公藤红素药效作用和机制的不断探索及相关科技的不断发展，雷公藤红素一定能够被挖掘出更多的药用价值。希望通过本篇综述能为雷公藤红素在临床上的应用及治疗提供一定的理论参考，让更多患者受益。
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　　收稿日期：2019-09-07;修回日期：2019-10-29
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