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调节性B细胞在类风湿关节炎中的研究进展

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   【摘 要】 调节性B细胞(Bregs)的主要免疫抑制作用是经分泌白细胞介素-10产生的。人类Bergs的表型主要是CD19+CD24hiCD38hi和CD19+CD24hiCD27+。目前,研究Bregs的调控主要经过Toll样受体、BAFF/APRIL这两条信号通路。Bregs在类风湿关节炎中数量减少,功能受损,与疾病活动性相关。Bregs有可能帮助判断类风湿关节炎预后和生物制剂选择,并可能成为治疗的新靶点。
   【关键词】 关节炎,类风湿;调节性B细胞;白细胞介素-10;免疫抑制;治疗;综述
   B细胞在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,
  RA)中起着重要作用,包括产生抗体(如类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体),分泌细胞因子,呈递抗原和调节T细胞功能[1]。近些年,具有免疫调节功能的B细胞在RA的研究中越来越受到关注。根据其功能,这类B细胞被命名为调节性B细胞(Bregs)[2]。Bregs可通过分泌细胞因子[白细胞介素(IL)-10、转化生长因子-β(TGF-β)和IL-35等]抑制免疫反应。目前研究认为,Bregs可能对RA的发病、疾病活动及治疗具有重要的影响。本文将对Bregs表型、调控机制及在RA中的研究进展进行综述。
  1 Bregs的由来
   1974年,NETA等[3]發现,在迟发性超敏反应豚鼠模型中存在一种能够抑制T细胞免疫活性的B细胞。MIZOGUCHI等[4]在炎症性肠病模型中发现了B细胞的免疫负向调节作用,并率先提出“Breg”一词。之后的研究发现,Bregs主要是通过分泌IL-10、TGF-β等细胞因子抑制免疫反应,也可以通过与靶细胞膜表面分子(Fasl、GITRL和PD-L1等)的相互作用调节免疫应答。因为Bregs的主要免疫抑制作用是经分泌IL-10产生的,所以部分研究也将其命名为B10细胞[5]。
  2 IL-10
   IL-10是一种多细胞源、多功能的细胞因子,调节细胞的生长与分化,参与炎性反应和免疫反应,是目前公认的炎症与免疫抑制因子。1989年,MOSMANNAND及他的同事描述了一种新的免疫介质,由Th2细胞克隆分泌,能够抑制Th1细胞克隆IL-2和干扰素-γ(IFN-γ)的合成,早期被命名为细胞因子合成抑制因子(CSIF),这种因子后来被命名为IL-10[6]。几乎所有淋巴细胞均能合成IL-10,如单核巨噬细胞、T细胞、B细胞等。人类IL-10基因位于1号染色体上,存在多种基因型,目前研究较多的是IL10.G和IL10.R[7]。IL-10可促进辅助性T细胞向Th2分化,并且抑制其向Th1的分化。IL-10的基因多态性与多种疾病相关,在这些疾病的发生、发展过程中起到重要作用。B细胞经Toll样受体(TLRs)诱导可产生IL-10,而抑制STAT3和ERK的活化可明显减少TLRs诱导产生的IL-10[8]。
   在RA中血清IL-10水平较正常人升高。IL-10似乎发挥了双重作用,一方面可以抑制炎症因子,另一方面可以激活体液免疫反应[9]。有研究利用IL-10的免疫抑制作用治疗RA,但未取得满意的疗效。分析其原因,人工合成IL-10的半衰期为2.7~4.5 h,半衰期较短;而且体内存在复杂的调节、反馈机制,使外源性IL-10难于达到靶细胞、组织发挥免疫抑制作用。因此,目前研究利用F8-IL10人重组免疫细胞因子治疗RA进入临床试验阶段[10]。F8为一种可以特异性结合纤维连接蛋白的抗体,它可以将连接的IL-10带到关节病灶处发挥作用。
  3 Bregs的表型
   区别于调节性T细胞(Tregs)明确的细胞表型(CD4+CD25+Foxp3+),目前Bregs尚无明确的特异性细胞表型。对于Bregs表型的确定,主要为具有分泌IL-10功能的B细胞亚群。不同文献报道Bregs的表型繁多。较为公认的,在鼠类为CD19+CD1dhiCD5+,在人类主要表型为CD19+CD24hiCD38hi和CD19+CD24hiCD27+的B细胞[11]。CD19+CD24hiCD38hiB细胞也被称为“过渡期B细胞”,占外周血B细胞比例约10%,其包含了约71%的CD19+CD1dhiCD5+B细胞。而CD19+CD24hiCD27+中60%表达CD38+,其中40%的B细胞可能是祖B细胞,具有分化为分泌IL-10的B细胞的潜能[12]。
   另外,CD25hiCD71hiCD73-、CD19+CD1dhiCD5+、
  CD39+CD73+或CD25hiCD27hiCD86hiCD1dhiTGFβhi均有报道可用来标记分泌IL-10的Bregs[13]。
  4 Bregs的功能
   目前研究认为,Bregs是一种具有免疫调节作用的B细胞亚群,主要通过分泌IL-10发挥免疫抑制作用。Bregs可以抑制炎症性Th1和Th17的分化,诱导Tregs通过抑制IFN-γ和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)阻止自身免疫反应[14]。而另一方面,Bregs也可通过抑制CD8+T细胞和自然杀伤细胞的杀伤作用从而阻碍病原体和肿瘤细胞的清除[15]。
  5 Bregs的调控
   Bregs的调控可分为内源性调控、外源性调控[16]。内源性调控包括B细胞膜表面的Toll样受体(TLRs)、CD40、Tim-1、BCR和CD19及其下游信号通路的激活能诱导初始B细胞向Bregs方向的分化。外源性调控包括细胞因子B淋巴细胞刺激因子(BAFF)、IL-21、IL-6、IL-1β、IL-35、TGF-β和Ⅰ型干扰素(IFN-α/β)也具有诱导Bregs分化的功能。此外,凋亡细胞和体内特殊的微环境对Bregs的诱导也十分重要[17]。因为其中TLRs、BAFF/增殖诱导配体(APRIL)是公认最重要的调节通路,且相关研究较多。   5.1 TLRs TLRs作为一类信号转导受体,参与B细胞的活化。越来越多的证据表明,它们与自身免疫病的发病关系密切[18]。研究显示,TLR7、TLR9分别通过其配体R848、CpG活化可诱导产生分泌IL-10的Bregs[19-20]。进一步研究分子机制,TLR7、TLR9通过接头蛋白MyD88经STAT3和ERK通路促进B细胞分泌IL-10,而阻滞STAT3或ERK活化可明显抑制IL-10的分泌。INF-α仅对TLR7通路的STAT3和ERK有活化作用,对TLR9通路无促进作用[21]。另外有研究发现,一种非典型的IκB蛋白(IκBNS)经TLRs通路参与了Bregs的分化[22],敲除IκBNS的小鼠生成IL-10的B细胞明显减少,且Prdm1和Irf4表达下降,不能生成分泌IL-10的CD138+浆细胞。
  5.2 BAFF/APRIL BAFF和APRIL均属于TNF家族成员,后者是前者的同源物。BAFF受体包括3种:BAFF受体(BAFF-R)、B细胞成熟抗原(BCMA)和转膜激活剂-钙调节剂-亲环素配体相互作用物(TACI)。BAFF可与3种受体结合,而APRIL只能与TACI、BCMA结合。BAFF对于B细胞的成熟和存活具有至关重要的作用。研究报道,BAFF可通过TACI调节Bregs的分化,促进IL-10的分泌[23]。在BAFF转基因小鼠实验中,TLRs的表达受TACI的调控,敲除掉TACI的小鼠B细胞分泌IL-10明显减少[24]。另有报道,APRIL在TLR9-CpG刺激下可活化STAT3,促进Bregs分泌,其作用强于BAFF,相关受体TACI表达上调,BAFFR表达下降[25]。
  6 Bregs在RA中的作用
   目前,关于Bregs在RA中发挥的作用逐渐成为研究的热点,但Bregs的作用机制及对于RA诊断、治疗、预后的影响尚未明确。研究报道,在RA中Bregs在数量和功能上均发生了改变[26-27],但研究结论并不一致。FLORES-BORJA等[28]研究显示,RA患者CD19+CD24hiCD38hiB细胞不能将CD4+CD25-T细胞转化为具有免疫抑制功能的Tregs,而且活动期RA患者外周血CD19+CD24hiCD38hiB细胞数量少于稳定期RA和健康人。提示活动期RA的CD19+CD24hiCD38hiB细胞免疫调节功能受损,不能阻止自身免疫反应和炎症进展,从而导致RA发生。有研究报道,病程少于5年的RA患者其CD24hiCD38hiB细胞、CD24hiCD27+、CD5+B细胞数量与健康人类似,但分泌IL-10的B细胞(B10)水平低于健康人,且B10水平与DAS28、类风湿因子、C-反应蛋白呈负相关,提示B10水平影响RA病情,反映疾病活动度[29]。我国研究人员发现,与健康对照组相比,RA患者外周血CD19+CD24hiCD38hiB细胞比例显著降低,其分泌IL-10水平显著降低,导致免疫抑制功能降低,进而引起CD4 T细胞比例升高和IFN-γ水平升高,影响RA病情进展[26]。
   Bregs还可以异位表达RANKL[30]。在RA时表达RANKL的Bregs明显增加,其比例与疾病活动度、肿胀关节数呈正相关,且与表达IL-10的Bregs呈负相关。表达RANKL的Bregs明显促进骨破坏、骨侵蚀。有趣的是,随着有效治疗和病情的缓解,生成IL-10的Bregs增加,这种表达RANKL的Bregs逐渐减少。提示调节Bregs的分泌状态可能对RA治疗有效。
   目前对于RA患者Bregs的调控研究较少。有研究认为,与健康人群相似,TLR9、CD40、IL-21对于RA患者B细胞产生IL-10存在促进作用。TLR9、CD40通过活化CREB通路,IL-21通过活化STAT3,协同调节Bregs分泌IL-10[31]。
   治疗始终是医生最为关注的一个问题。Bregs有可能帮助判断RA预后和生物制剂选择[32]。基线时CD24hiCd27+Breg水平与治疗6个月后DAS28缓解率呈正相关,具有提示Abatacept治疗能否有效的作用[33-34]。考虑到IL-10的免疫调节作用,曾认为IL-10将会是一种有效的RA治疗药物。但相关的临床药物试验证实外源性IL-10對于RA治疗效果并不理想。分析原因,有学者认为IL-10半衰期短,且在人体内代谢复杂,故认为促进Bregs生成分泌内源性IL-10,可能对于控制RA更为有效[35-36]。
  7 小结与展望
   总之,因为Bregs具有免疫抑制作用,目前已成为自身免疫性疾病研究的一个重要靶点。Bregs在RA中数量减少,功能受损,故可能对RA的发生、发展、预后产生重要影响。但Bregs尚无明确的特异性表型,作用机制还需进一步完善,特别是在RA中Bregs信号通路的调控尚不明确。随着研究的不断深入,未来Bregs很有可能成为RA治疗的新靶点。
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  收稿日期:2019-08-09;修回日期:2019-10-12
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