弥漫大B细胞淋巴瘤合并高钙危象的诊断与治疗

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　　摘要 目的：总结合并高钙血症弥漫大B细胞淋巴瘤患者的诊断与治疗经验。方法：收治合并高钙血症的弥漫大B细胞淋巴瘤患者1例，对其临床资料进行回顾性分析。结果：患者经左髋部骨质穿刺活检病理明确诊断后行R-DA-EPOCH方案化疗，化疗期间予以水化、碱化尿液、保肝、护胃、止吐及加强血气分析监测等处理，化疗过程顺利，治疗后患者复查血钙及血肌酐恢复至正常范围，头面部及背部软组织包块消失。随访过程中患者规律化疗，未再出现高钙血症及急性肾损伤。结论：弥漫大B细胞淋巴瘤合并高钙血症确诊依靠病理结果，该病预后差，需早期针对原发病治疗。
　　关键词 弥漫性大B细胞淋巴瘤;高钙危象;诊断与治疗
　　非霍奇金淋巴瘤（NHL）是血液系统常见恶性肿瘤。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL中发病率最高的病理类型。DLBCL在我国占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%"。DLBCL主要表现为单个或多个迅速肿大的淋巴结，部分患者合并有淋巴结结外病变，临床症状与肿瘤所累及部位有关。DLBCL作为一种侵袭性NHL，其自然病程相对较短。高钙危象即重度高钙血症，指血钙>3.75mmol/L，主要表现为严重的胃肠道症状、肾功能损害、精神神经系统症状以及心律失常等一系列临床征象。目前多数高钙血症主要与恶性肿瘤及甲状旁腺功能亢进有关。临床上合并高钙血症的弥漫大B细胞淋巴瘤的相关报道仍较少见。2017年8月收治合并高钙血症的弥漫大B细胞淋巴瘤患者1例，现收集患者临床资料，总结诊断与治疗经验，报告如下。
　　病历资料
　　患者，男，18岁，因“左髋部疼痛1个月余，加重1周”于2017年8月3日人院。患者于人院前1个月出现左髋部疼痛，后进展为四肢及肩背部疼痛，并逐漸出现头部及背部软组织包块，入当地医院诊治，疼痛及软组织包块无改善，就诊于我院骨科。影像学检查提示多发胸椎及附件、肋骨、双侧肩胛骨、锁骨、双侧顶骨骨质破坏伴软组织肿块形成，考虑造血系统疾病所致的可能，行左髋部骨质穿刺活检病理提示：弥漫性大B细胞淋巴瘤，免疫组化标记结果：CD20（+），PAX-5（+），c-Myc（+，约30%），MUM-1（+），Bcl-6（+），Bel-2（+），CD5（+），CD3（-），CD10（-），CD30（-），TdT（-），HMB45（-），MP0（-），Ki-67（+，约90%）。确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤（Non-GCB型，IV期B组，NCCN-IPI4分，ECOG2分，中高危）。转人我院血液科，完善血生化提示尿素氮22.2mmol/L，肌酐380μmol/L，钙3.88mmol/L，因存在高钙危象、急性肾损伤，转人我科加强监护治疗，同时完善化疗前检查，排除化疗禁忌，于2017年8月5日行R-DA-EPOCH方案化疗，化疗期间予水化、碱化尿液、保肝、护胃、止吐及加强血气分析监测等处理，化疗过程顺利，治疗后患者复查血钙及血肌酐，恢复至正常范围（肌酐132μmol/L，尿素氮9.5mmol/L，钙1.89mmol/L），头面部及背部软组织包块消失。出院后患者于2017年8月28日及9月20日再次人我院血液科行2个疗程R-DA-EPOCH方案化疗。考虑到患者DLBCL疾病恶性度高，拟行自体造血干细胞移植以改善预后，完善PET-CT评估病情为部分缓解后，于2017年10月11日行R+Hyper-CVAD方案，上半疗程化疗，化疗后患者出现骨髓抑制、粒细胞缺乏伴发热，予以促骨髓造血、抗感染对症处理后体温正常，粒细胞恢复正常。2017年11月14日经复查PET-CT，评估病情后行R+Hyper-CVAD下半疗程化疗动员干细胞。患者随访期间血钙水平及肾功能正常，目前一般情况良好，规律化疗中。
　　讨论
　　高钙血症是指血钙>2.6mmolL，临床上主要表现为消化道症状，如厌食、恶心、呕吐、便秘，及乏力、肌张力减低，烦渴，多饮多尿，嗜睡，甚至昏迷等多系统症状，其临床表现与血钙升高幅度和升高速度有关。重度高钙血症即高钙危象，指血钙>3.75mmol/L。高钙血症作为恶性肿瘤并发症之一，称为恶性肿瘤性高钙血症，可引发神经系统及肾脏受损，甚至心跳骤停。血液系统相关肿瘤伴发高钙血症者以多发性骨髓瘤和淋巴瘤多见。其中NHL中成人T细胞淋巴瘤患者高钙血症的发生率较高，DLBCL合并高钙血症发生率较低。Majumdar等研究B细胞NHL约7.1%发生高钙血症凹，中位生存期仅9个月。此外，恶性肿瘤性高钙血症多见于晚期肿瘤患者，多合并营养不良，甚至恶液质状态，一般情况较差。詹继东等研究恶性肿瘤性高钙血症与年龄、临床分期、血清总钙、血清白蛋白水平有关”，中位生存时间为96d，故测定血清游离钙水平对判断恶性肿瘤性高钙血症具有较高临床价值。
　　DLBCL患者发生高钙血症的主要原因：①局部溶骨性高钙血症：肿瘤细胞过度生长、破坏局部骨质，使过量的钙从骨中动员出来进人血液中，超过了肾脏的排泄水平，激发骨质吸收，增加胶原纤维和溶酶体酶的释放，进而导致骨质溶解、高钙血症等。②体液性高钙血症：因为肿瘤细胞本身产生的可升高血钙的体液因子，以及分泌的甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）。相关研究发现，PTHrP可调节破骨细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，刺激破骨细胞释放核因子KB（NF-KB）受体活化因子配体（RANKL），RANK-RANKL反应进一步激活某些重要核因子，如NF-KB、p38MAPK通路及cJun氨基末端激酶（JNK）通路等，进而激活一系列细胞内信号通路，发挥诱导破骨细胞分化、活化破骨细胞及延长其生存时间的作用”。Jung等研究发现，弥漫大B细胞淋巴瘤患者1例合并高钙血症凹，患者PTHrP水平升高，PTH水平降低，表明淋巴瘤细胞所产生的PTHrP可能是导致高钙血症的机制之一。苏航等报道间，复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤组织中存在PTHrP及LH-2高表达，可导致高钙血症，引起病情的急剧恶化。③肿瘤高负荷：晚期恶性肿瘤患者肿瘤细胞的高负荷，与病情迅速进展及化疗药物引起的肿瘤细胞裂解有关， 　　高钙血症的治疗：依据患者血钙升高程度、伴随症状、发病机制的不同，治疗有所区别。一般治疗基本原则：①停止外源性钙的摄人，促进钙排出，充分水化，恢复血容量。②降钙素及双磷酸盐：通过抑制骨的吸收，促进尿钙的排泄，从而降低血清钙离子的水平。③糖皮质激素：通过抑制骨的吸收及骨形成、促进肾脏尿钙的排泄、减少钙在肠道的吸收，降低血钙水平。④明确诊断后尽早开始化疗，治疗原发病是根本措施。
　　恶性淋巴瘤合并急性肾损伤，根据病因主要有淋巴瘤的肾脏浸润、肾小球病变和电解质紊乱等3种类型”。本例患者明确诊断后，因高钙血症、急性肾损伤转人我科，尿常规显示尿蛋白阴性，考虑患者有急性肾损伤与高钙危象，这与严重脱水、有效肾血流量灌注不足有关。予以积极补液，改善有效血容量后，联系血液科专科协同制定化疗方案，早期针对原发病治疗，治疗后患者复查血钙及血肌酐，恢复至正常范围，且随访期间肾功能正常，无再发高钙血症。
　　相关研究证实圈，恶性肿瘤相关的高钙血症患者，生存期明显短于未伴有高钙血症患者，其是重要的预后不良因素。临床遇到高钙血症患者，应仔细询问病史，完善血电解質及肝、肾功能等检查，排除PTH相关的高钙血症。恶性肿瘤相关的高钙血症患者多与高负荷肿瘤细胞、多器官功能衰竭及肿瘤细胞多药耐药等有关，一经确诊，多属疾病晚期，生存期短，值得临床医生重视。
　　参考文献
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