外泌体microRNA在动脉粥样硬化性脑梗死中的研究进展

来源:用户上传      作者:吴玉芬 王金宇 王少洲

　　
　　[摘要] 外泌体是分泌到细胞外的一种小囊泡，是近年来医学研究中的一大热点，其构成为脂质双分子层，含有脂质、蛋白质及RNA等物质，可结合某些靶细胞受体，作为细胞间通信的桥梁，是一种重要的细胞与细胞之间交流的方式，参与神经元-神经胶质网络的组成，其在脑梗死的诊治上具有极大的潜能。本文在其作为生物学标志物及其microRNA功能等方面，对外泌体在动脉粥样硬化性脑梗死的研究进展作一综述。
　　[关键词] 外泌体;动脉粥样硬化;脑梗死;脑卒中
　　[中图分类号] R543.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）31-0164-05
　　Research advances of exosome microRNA in atherosclerotic cerebral infarction
　　WU Yufen   WANG Jinyu   WANG Shaozhou   LU Changjun
　　Department of Encephalopathy， Liuzhou Hospital of TCM in Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou   545001， China
　　[Abstract] Exosomes are small vesicles secreted outside the cell， which is a hot spot in medical research in recent years. It is composed of a lipid bilayer， containing lipids， proteins and RNA， and can bind to certain target cell receptors as a bridge communicating between cells. It is an important means of communication between cells， involved in the composition of the neuron-glial network. It has a great potential in the diagnosis and treatment of cerebral infarction. In this paper， in terms of the exosome as a biological marker and its microRNA function， the research progress of exosomes in atherosclerotic cerebral infarction is reviewed.
　　[Key words] Exosomes; Atherosclerosis; Cerebral infarction; Stroke
　　脑卒中是一种发病率高、复发率高、发病机制复杂、对公众危害性较大的脑血管疾病。全球每年约有1500万人发生脑卒中，约1/3患者出现死亡，是目前疾病死因中的第二大病因，同时也是导致患者长期致残的主要原因，其中脑梗死约占脑卒中总数的80%[1]。动脉粥样硬化作为脑梗死的常见病因，控制动脉粥样硬化可有效减少脑梗死的发生，尽管脑梗死诊治方面已进行了较多的临床及基础研究，但目前仍缺乏安全、高效的治疗方法。因此，寻找一种动脉粥样硬化性脑卒中可靠、高疗效的治疗方法，是目前神经科领域的重要任务。诸多报道显示，外泌体不仅有望成为动脉粥样硬化性脑梗死诊断的生物标志物，同时其具备较好的治疗潜能。
　　1 外泌体概述
　　1.1外泌体概念
　　外泌体是一种活性囊泡，在多囊泡外膜与细胞质膜融合后分泌并释放到细胞外。1983年首次在绵羊网状红细胞中发现。细胞是通过“内陷-融合-外放”的生物学机制产生并主动向胞外分泌的盘状囊泡样小体，其组成为脂质双分子层结构[2]，近年来研究发现外泌体中含有特异性蛋白和脂质、核酸。外泌体可进行细胞间物质传递、信息交流，这种生物学功能在修复细胞受损、免疫应答调节、神经血管新生、抗原呈递以及核酸、蛋白质等生物遗传物质转运等方面均具有重要作用。
　　1.2 外泌体来源
　　研究发现体内很多细胞如淋巴细胞、血管内皮细胞、树突状细胞、肿瘤细胞、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）等均可分泌外泌体，而其分泌的外泌体在体液中大部分可以被检测到[3]。有研究发现B淋巴细胞分泌的外泌体可以促进T细胞的增殖分化，可能抑制肿瘤细胞的生长，同时还具有穿透血脑屏障的能力[4]、再生神经血管、调节免疫炎症的作用。上述对外泌体功能的重新认识，显示其可能在动脉粥样硬化性脑梗死的诊治方面具有极大的潜能，这也使近年来在生物医学领域研究外泌體成为了一大热点。
　　1.3 外泌体的形成
　　外泌体形成需经以下阶段：细胞质膜内陷出现内涵体并释放进入细胞质，多个内涵体融合后形成早期内体（early endosome）;再次，内陷包裹细胞内物质后形成管腔内小囊泡，此时也称为晚期内体（late endosome），又称多囊泡小体，这一过程主要是由运输（ESCT）系统所需的内体分拣复合体完成的。ESCT系统由4个复合物组成：ESCRT-0、ESCRTⅠ、ESCRT-Ⅱ和ESCRT -Ⅲ连同其他辅助原件。ESCRT-0与早期内涵体外表面的特异性受体相结合，同时需要ESCRTⅠ、ESCRT-Ⅱ的辅助，通过识别和聚集底物，以内出芽的方式将其包裹形成管腔内小泡（intraluminal vesicles，ILVs），ESCRT-Ⅲ经Alix蛋白识别该小泡并进行处理后释放到内涵体内，形成晚期成熟的内涵体，称为多囊泡小体[3]。多囊泡小体的形成还可通过神经酰胺类鞘脂信号分子[5]、四次跨膜糖蛋白[6-7]及Rab GTP酶[8]等非依赖 ESCRT的分选机制途径。当多囊泡小体与细胞质膜融合时可将其内的小囊泡经胞吐的方式释放到细胞外间隙，即形成外泌体。外泌体可以应用自分泌、旁分泌或激素样分泌的方式使其包裹的信号分子与受体细胞发生作用，调节受体细胞的功能，从而实现细胞与细胞之间的信息传递。 　　1.4 外泌体成分
　　外泌体中还含有许多有重要作用的RNA分子，既包括mRNA也包括非编码RNA，例如microRNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNA）。这些遗传物质可通过外泌体与靶细胞特异性的膜融合后作用于靶细胞，充分发挥其作为遗传信息进行物质交流的功能[9-11]。外泌体通过胞膜凹陷内同时进行出芽、包裹及加工胞浆内脂质、蛋白质、遗传物质，故外泌体不含细胞器、细胞核[12]。
　　2 外泌体与动脉粥样硬化的研究
　　2.1 动脉粥样硬化
　　动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性疾病[13]，许多研究证据表明，外泌体在动脉粥样硬化发生、发展的全程中发挥着重要作用，其可参与氧化应激、细胞凋亡、介导炎症反应[14]。外泌体在体内细胞间如何进行信号交换及传导，机制尚不清楚，需进一步研究[15]。对外泌体的研究，能帮助我们进一步明确动脉粥样不同阶段中细胞通讯的分子机制。动脉粥样硬化斑块组织中存在较多免疫细胞，可以分泌炎症相关细胞因子，影响病理过程。AS的微环境是由免疫细胞分泌的外泌体组成，其参与了AS中的免疫调节反应[16]。
　　2.2 动脉粥样硬化外泌体中的miRNA
　　动脉粥样硬化中外泌体的miRNA发挥着非常重要的作用。细胞释放的细胞外囊泡的RNA可增强信号的传导[17]。
　　2.2.1 巨噬细胞外泌体miRNA  有研究表明AS在炎症因子的作用下，巨噬细胞通过miRNA-223诱导自身分化、炎症反应[18]。巨噬细胞的外泌体中含有大量miRNA-19、miRNA-21、miRNA-133、miRNA-155，可促进炎症反应[19]。巨噬细胞被激活后外泌体中的miRNA-150 水平会增加，可促进人血管内皮细胞（HMEC-1）的迁移。研究显示，miRNA可通过细胞外囊泡的形式，进入人血管内皮细胞促进其迁移、凋亡并诱导动脉粥样硬化的发生，从而影响心、脑血管疾病的发生发展[20]。
　　2.2.2 树突状细胞外泌体miRNA  有研究提示，树突状细胞来源的外泌体可调节T 细胞基因的表达及功能的活化[21]。其外泌体MHC Ⅰ/Ⅱ类分子、CD80的高表达及激活与胞吞作用相关的分子膜联蛋白、RabS/Rab7等，可减少低密度脂蛋白的含量、促进胆固醇的反向转运，调节免疫功能，减缓动脉粥样硬化的发展。研究表明某些降脂药物如阿托伐他汀可通过调节ido/treg和fasl/fas路径[22]改善小鼠免疫功能，如免疫性肌无力等疾病，可作为治疗疾病的一种选择。另外研究发现，来源于树突状细胞的外泌体表达的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）在诱导细胞凋亡中有重要作用。
　　2.2.3 T细胞外泌体miRNA  T细胞分泌的外泌体，含T细胞表面受体蛋白，它能够介导巨噬细胞、淋巴细胞之间的联系。激活的CD4+T细胞外泌体能促进单核细胞的脂质聚集，其作用方式是通过磷脂丝氨酸受体实现的。活化后的T细胞可以增加FaSL和TRAIL的表达，促进炎症状态下外泌体介导的细胞凋亡[23]，其后通过抗氧化作用减少ROS的产生。T细胞外泌体中含有多种的miRNA，Treg释放的外泌体含有miRNA，其能转运到Thl细胞，抑制Thl细胞的增殖和IFN-7的释放[24]。
　　2.2.4 血小板外泌体miRNA  血小板分泌的外泌体含有多种调控功能且富含miRNA，其中血小板活化程度与miRNA-21、miRNA-223、miRNA-339含量水平呈正相关，血小板经活化后分泌的外泌体，可能转入血管平滑肌细胞中，减少PDGFRp表达，抑制其诱导血管平滑肌细胞的增殖，故这些外泌体miRNA有望成为预测血栓的生物学标志物[25]。miR-223可通过 ILGHR作用，从而促进糖基化终产物诱导的HUVECs凋亡[26]，促进血小板的反应性分泌、黏附聚集。miRNA-320能够减少内皮ICAM-1的表达，促进血管内皮细胞（VECs）的活力，这可能是防止炎症和血栓形成的一种方法。抗血小板治疗后能降低miRNA-126、miRNA-150、miRNA-191和 miRNA-223表达，减少内皮细胞凋亡。
　　2.2.5 外泌体miRNA与动脉粥样硬化  外泌体的蛋白表达谱与caspase-3激活VECs释放的凋亡小体蛋白表达谱比较发现血管损伤后循环外分泌小泡中蛋白酶体活性增加[27]。研究发现，血管内皮细胞外泌体中明显升高的miRNA-143/145可抑制靶基因ELK1和CaMMKp的表达，明显减缓主动脉斑块形成[28]。在缺氧条件下含有高量表达的 miRNA-126、miRNA-210，可增加实验性心肌梗死小鼠的存活率，反之，抑制这些miRNA外泌体的保护作用会被阻断[29]。研究显示，miRNA-126可减少斑块区域的渗透，稳定硬化的斑块，逆转斑块抑制AS的进展。
　　外泌体miRNA-214诱导受体细胞迁移和血管生成，而沉默miRNA-214的血管内皮细胞外泌体则没有这种功能[30]。动脉粥样硬化斑块钙化可增加TGF-β1表达，刺激p38的磷酸化和抑制Smad3的活化，此过程可逆转钙化纤维[31]，血管平滑肌细胞的外泌体miRNA可作为预防及治疗血管钙化的新靶标志物。体外研究也表明[32]，血管平滑肌细胞来源介导的miRNA-150，可调节VEGF-A/VEGFR/PI3K/Akt 通路控制血管内皮细胞迁移，维持血管壁的稳定性。
　　3 外泌体与脑梗死的研究
　　目前很多报道显示，许多生物学标志物与氧化損伤、血栓形成、炎症反应有关，但这些标志物不能在临床广泛应用，具有一定的局限[33]。对于缺血性脑卒中，如何找到更为可靠的生物学标志物仍是目前的一大难题。
　　3.1 外泌体源性miRNA有望成为脑梗死生物学标志物 　　外泌体miRNA的潜力很大。有报道指出，外泌体来源的miRNA可成为缺血性脑卒中诊治的生物学标志物，因它在人体体液中分布广，半衰期较长，且能被外泌体膜结构保护而不被分解，并能在体液、血清中被稳定检测，可明显增加疾病的早期诊断率[34]。在缺血性脑卒中多个阶段中，外泌体miRNA表达水平均有明显改变，其可能成为与脑梗死诊断、治疗、判断预后的新的生物学标志物[35]。
　　Mirzaei H等[36]研究报道，脑梗死发生后，血液中外泌体miRNA表达水平有差异性变化，能检测到的就有60多个。Yang ZB等[37]通过检测脑梗死和对照组的miRNA水平，揭示缺血性脑卒中患者体内miRNA-107、miR-128b、miR-153的表达水平有统计学差异，在脑梗死早期诊断中，这些具有显著差异的miRNA有望成为脑梗死新的生物学标志物。
　　有研究者对急性脑梗死患者血清中外泌体的miR-124、miR-9水平变化进行研究，与对照组比较，结果显示其表达水平明显升高，且其与临床神经功能缺失评分量表NIHSS评分、血清白细胞介素-6浓度呈线性正相关[38]。这两种外泌体可能成为诊断缺血性脑卒中以及评估神经损伤程度的生物学标志物。
　　刘辰庚等[39]用阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）模型对小鼠脑脊液进行研究，注射AD小鼠分泌的外泌体miR-135a到正常小鼠脑室，结果发现正常小鼠脑脊液、血浆内miR-135a的表达明显增加。该研究证明，外泌体能将miR-135a的生物信息传递至脑细胞内，通过细胞信号间传导发挥其生物学作用。
　　3.2 外泌体源性miRNA促进脑梗死的血管生成
　　在急性缺血性脑梗死小鼠模型中，脑血管中下调的miR-15a含量水平，能提高FGF2、VEGF的表达，促进脑梗死后病灶周边区域血管的生成[40];研究还发现，小鼠脑血管内皮细胞分泌的外泌体能将miRNA、mRNA 信息传输至鼠脑血管周围细胞中，增加VEGF-β及其受体VEGFR-1的表达，促进新生血管的生成[41]，提示外泌体能促进内皮细胞迁移及增殖、血管生成，能促进脑卒中后神经修复[42]。
　　3.3 外泌体miRNA参与脑梗死的神经再生
　　脑缺血损伤后，外泌体miR-17-92能够促进神经的重建及神经功能的恢复[43];外泌体miR-219能促進少突胶质细胞前体分化成髓鞘细胞，有利于髓鞘形成[44]。有研究表明，中枢神经系统广泛表达的miR-124，其水平变化与神经元分化呈正相关;脑缺血损伤后，miR-124在缺血损伤组织周边区中的表达水平会明显增加[45-46]，有助于促进神经血管再生，改善受损区的神经功能。Yang J等[47]通过外泌体将狂犬病病毒糖蛋白修饰miR-124转运至大脑皮质后发现，外泌体能增加梗死部位中的神经细胞的生长来改善脑功能障碍，这些均表明miR-124在神经损伤中对神经有保护和修复作用。外泌体能够将RNA及其他物质信息运输到轴突，促进患者髓鞘及轴突再生，有利于神经修复[48]。间充质干细胞通过应用外泌体将miR-133b转运到神经元和星形胶质细胞，增快神经轴突生长速度[49]。总之，大量研究显示外泌体中的miRNA有多种均参与了缺血性脑卒中的神经修复重建过程。
　　4 展望
　　动脉粥样硬化患者的血液中存在多种miRNA水平的差异表达，其从多种途径参与AS形成的病理过程。虽然关于外泌体与脑血管疾病之间关系的研究日益增多，但外泌体水平与脑血管疾病发生之间的确切关系仍需进一步研究。差异表达的外泌体miRNA水平可帮助我们诊断疾病、评估疾病预后，这可能成为动脉粥样硬化诊断和治疗的新靶点，其可能作为有意义的生物学标志物预测个体化脑血管事件的发生。
　　外泌体作为参与细胞间通讯的一种机制，参与了细胞间蛋白质、脂质和遗传物质的交换，参与动脉粥样硬化、脑梗死、心肌梗死等心脑血管疾病的发生发展，说明外泌体有望成为在临床诊疗的新靶点。其作为介导脑梗死后大脑功能重建的重要细胞参与者，因具有穿过血脑屏障的独有优势，故在生物学标志物、神经血管重塑、促进血管重塑等方面可能具有极大的作用。但外泌体的研究目前仍然有很多未知问题，靶向调控机制也不够准确，进一步研究是必要的。外泌体miRNA较多，其在机体内的作用也是多样的，仍然面临着很多问题，例如外泌体中生物活性分子较多，但其相关作用机制尚未得到完全阐明，故外泌体的临床治疗是一把双刃剑，怎样才能做到靶向定位、精准调控，是亟待解决的问题之一，故仍无法将其切实地用于临床疾病的诊疗中;另外，外泌体RNA的研究目前集中在miRNA，其他特异性RNA发现较少;如何提取制备高浓度的外泌体很重要。故外泌体在脑梗死，尤其在动脉粥样硬化性脑梗死患者的诊治和评估预后方面，仍需要大量的深入研究。
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　　（收稿日期：2019-05-21）
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