外环境因素与白血病相关性研究进展

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　　摘要：白血病是目前严重威胁人类生命健康和社会发展的恶性疾病之一，随着白血病发病率、诊断率以及死亡率逐年增加，不少学者对白血病的病因进行了广泛而深入的探讨，同时诸多研究表明白血病的发生与外界环境、自身遗传、生活习惯等因素有关。其中，环境污染是导致白血病发生较为密切的因素。本文将对外界环境污染因素与人类白血病关系进行综述。
　　关键词：环境污染;白血病;危险因素
　　中图分类号：R733.7                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.010
　　文章编号：1006-1959（2019）16-0030-04
　　Abstract：Leukemia is one of the malignant diseases that threaten human health and social development. As the incidence， diagnosis rate and mortality of leukemia increase year by year， many scholars have conducted extensive and in-depth discussion on the etiology of leukemia. Studies have shown that the occurrence of leukemia is related to the external environment， self-genetic， living habits and other factors. Among them， environmental pollution is a relatively close factor leading to leukemia. This article will review the relationship between environmental pollution factors and human leukemia.
　　Key words：Environmental pollution;Leukemia;Risk factors
　　白血病（leukemia）是一类源自造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，骨髓中大量异常的原始、幼稚细胞增殖并抑制正常造血，浸润肝、脾、淋巴结等组织器官，临床常表现为贫血、感染、出血和髓外浸润等征象。近年流行病学调查显示，白血病的发病率呈上升趋势，我国白血病发病率约为3/10万～4/10万，在恶性肿瘤所致死亡率当中，白血病居第6位（男）和第7位（女），儿童及35岁以下成人位居第1位[1]。白血病的致病是由多重因素综合作用所致，明确和规避这些致病因素对于预防和降低白血病的发生率具重要的意义。21世纪以来，随着基础医学、实验研究新技术的深入和应用，加之流行病学研究方法的改进，部分学者开始注意到白血病发病率与死亡率的上升与外界环境因素，尤其是与环境污染（environmental pollution）有着密切的关系。本文将着重介绍与白血病发生相关的外环境中环境污染的致病危险因素。
　　1外界化工污染因素
　　1.1物理辐射污染   随着国民经济和社会科技的快速发展，无线通信网络、大量电子机械设备也随之产生并逐年更新换代。生活中常用的手机、家用电器（如电视、平板电脑、微波炉、冰箱）、广播电台调频等等均可产生电磁辐射，电磁辐射属于非电离辐射，当人长时间处在高强度的电磁辐射的环境中时，可产生头晕、乏力、记忆力减退等不良症状，同时有调查研究表明暴露于一定剂量电磁辐射的人患白血病的比例是非暴露者的近3倍，约15%的25岁以下人群白血病的发生与电磁辐射有关[2]，受到>0.1 μT 磁场辐射时，白血病的发生率明显高于<0.1 μT磁场辐射。孕期女性受到过辐射，其儿童白血病发生的风险将增加[3]。如何有效避免儿童、孕妇等危险人群受到电磁辐射污染是社会科技进步与发展带来便捷的同时急需考虑的问题。
　　1.2化学制品污染  油漆或涂料中的苯是引发儿童急性白血病的重要原因，苯是白血病和淋巴瘤的确定致癌物，能引起DNA损伤，导致白血病特异性的染色体异位，继而引发白血病。与此同时，农药和杀虫剂等常见家用化学品对于急性白血病的致病危险性也备受关注。相关研究表明[4-7]，孕期女性接触农药（杀虫剂）等，其子女发生白血病的风险会增高，当女性长期暴露在此类化学物质可能会与子代白血病的发生有关;儿童接触灭蚊剂会增加患白血病的危险性，且随着接触时间的延续其关联度就越大。农药、杀虫剂等家用化学品污染所致白血病的发病机制有几种形式[8]：①这类化学品中有机磷中烷基与DNA或蛋白质发生烷基化，使DNA链内、链间或DNA与蛋白质之间发生交联，DNA链不易修复或发生易错修复，从而导致突变率增加，或发生染色体或染色单体断裂，产生严重突变;②引起氧化应激，导致核酸分子碱基损伤、DNA-蛋白质交联和DNA链的断裂，生成脂质过氧化自由基及烷基自由基，加重DNA损伤或改变基因表达;干扰细胞有丝分裂、誘发微核或者染色体畸变。
　　1.3职业环境污染
　　1.3.1医源性辐射  随着科技水平和临床诊疗技术的提升，医院中部分辅助检查的仪器（如CT）所产生的电离辐射对于放射工作者和就诊患者生命健康带来一定的威胁。医院或体检中心影像科及放射科的器械设备所产生的电离辐射可引起染色体异常和DNA损伤，在放射诱发白血病中起着重要作用，即使<10 cGy的照射亦出现染色体的损伤，甚至长时间存在。 　　1.3.2工作源性辐射   核电站是利用原子核裂变或聚变释放出的能量发电，由于其大多是原子核巨大的放射性同位素，此类辐射致癌危险性非常高，特别是大剂量的长期辐射可引起白血病，普通人群每年只接触2～3 mSv辐射，但核电站工人接触剂量为普通人群的20倍，导致白血病的风险明显增加[9]。同时有研究者[10]对36769名低剂量辐射暴露的工人进行长期随访，其中73名因白血病死亡，进一步分析得出，辐射量每增加10 mSv/年，白血病的发病风险增加8%。另有研究表明[11]，接触低剂量电离辐射的核动力工厂工人以及矿业工人其白血病相对危险值有所增加。在人们现代居室生活中不少的装饰材料都含有放射性同位素——氡，有研究认为氡是白血病致病的危险因素，从事装饰材料加工等职业的人群罹患白血病几率较普通人群高[12]。此外，有研究对铀暴露工人的工作环境进行测定，检出低水平的氡衰变产物和γ辐射，进一步分析得出γ辐射过高可以导致白血病的发生[13]。
　　1.3.3职业暴露  数年前，苯能导致白血病就已经被诸多研究者证实。苯系物广泛存在于化工染料、印刷、制鞋、箱包等行业。长期从事且暴露于此类行业的工人，其白血病发病率明显高于其他人[14]。
　　2生物环境污染因素
　　2.1生物环境病毒感染  随着工业化和城市化步伐的推进，大气污染、全球气候变暖、冻土层消融以及臭氧层空洞形成，都使得人类居住的外界生物环境受到威胁，自然环境中某些病原生物因素也随外界环境污染得以激活和滋生，对于白血病的发病有着一定的关联。其中人类T细胞白血病病毒-Ⅰ（human T cell leukemia/lymphoma virus-Ⅰ，HTLV-Ⅰ）感染可導致成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T cell leukemia/lymphoma，ATL）的发生[15]。然而HTLV-Ⅰ所导致血液肿瘤的机制仍不明确。吴文才等[16]认为，HBZ（HTLV-1bZIP factor）是唯一在所有ATL病人样品中都持续稳定表达的病毒基因，敲除Tax后HBZ仍可维持细胞存活，表明HBZ蛋白在HTLV-Ⅰ致癌机制中占重要的地位。此外，孙畅等[17]认为，乙型肝炎病毒（HBV）对于白血病的致病有着一定联系，HBV可感染骨髓中造血干细胞并发生病毒基因与人染色体的整合，使N-ras等原癌基因被激活、p53等抑癌基因发生突变，继而导致白血病的发生。另者，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）在人群中普遍易感，且EBV与血液系统源性和非血液系统源性的多种疾病密切相关，包括急性白血病（AL）、Burkitt淋巴瘤、HL、老年EBV（+）弥漫大B细胞淋巴瘤、移植后淋巴增生性疾病、鼻咽癌、乳腺癌和胃癌等，EBV感染与急性白血病发病率有关，并且B-ALL中EBV的感染率高于T-ALL，EBV阳性的白血病患者多提示预后不良[18，19]。近年来EBV 感染与白血病发病的关系成为研究热点，苗红霞等[20]研究表明，ALL患者的EBV感染率为40.9%，远高于对照组，EBV感染可能与ALL的发生、发展及预后有一定的关联性。外界环境污染中的各类生物病原因素诱发白血病的客观因素应当引起重视。
　　2.2外界空气污染  有学者认为环境污染物暴露因素与儿童AL的发生、发展有不可忽视的关系，相关研究都表明罹患白血病的儿童过多暴露于父母的二手烟、交通排放尾气、室内装修以及家具涂料等引起的空气污染[21]。与此同时，由于儿童生理发育阶段不同，多数儿童习惯张口呼吸，绕过了鼻腔的滤过系统，这使得更多的有害物质通过呼吸系统进入[22]。有研究对空气污染物主要来源进行总结，见于以下几个方面[23]：①室内装修和家具更换;②二手烟暴露;③汽车尾气和固定场所废气排放。提示与儿童白血病发病的空气污染物包括：①甲醛;②苯;③二氧化氮（NO2）。有研究表明[24]，白血病死亡率与空气中NO2和CO浓度呈直接显著相关（P<0.05），空气中PM10含量增高亦是白血病发生的危险因素。因此，应妥善解决外界大气污染问题，注意这些污染物的来源，从源头入手，通过科技手段以清洁能源逐步取代化石燃料，更好地规划城市交通以及改善公共交通服务，进而减少外界空气污染对人类健康的不利影响。
　　3家庭环境污染因素
　　3.1装修污染  近年来，随着国人生活水平的逐年提高，人们生活方式也发生了一些变迁，家居装修日趋复杂化使得装修所致的室内空气污染问题逐渐凸显出来，家居装修与儿童ALL的关系也受到很多学者的关注。甲醛可能引起染色体的畸变和DNA蛋白质的交联，引起细胞突变，从而导致白血病的发生，不少文献[25]表明装修后越早入住，发生白血病的危险性就越高，家庭装修污染中的苯、甲苯和二甲苯等挥发性物质在5个月后超标率明显降低;甲醛在6个月后超标率明显降低[26]，且室温越高、空气越流通，甲醛挥发越快[27]。研究表明[28]，装修材料和家具中含有甲醛，其释放期长达3～5年，室内装修后1～2年内甲醛不可能完全挥发，从而导致室内有害气体超标。有学者对甲醛职业暴露人员进行队列研究[29]发现，装修材料中的甲醛能导致血液系统肿瘤、颅内肿瘤、前列腺癌等，并且在职业工人研究中白血病水平接近于期望值。通常苯的释放周期较短，在装修后6个月左右基本上能挥发得彻底，而甲醛的释放周期长达3～5年，这些挥发在空气中的分子苯，经皮肤或呼吸吸收后，在体内代谢成为酚类物质。酚须经骨髓进行再解毒，解毒过程可直接造成骨髓细胞损伤和造血干祖细胞核酸结构变化，继而引发急性白血病、再生障碍性贫血等。
　　3.2染发后的环境  近年来，染发现象十分普遍，染发剂中含有导致基因突变和致癌的物质[30]。染发中应用最多的是黑色染发剂，它是氧化型染发剂，PPD（对苯二胺）及H2O2是这类染料的主要组分。H2O2是强氧化剂，具有遗传毒性，PPD、H2O2及二者的混合物均有致畸、致突变作用。同时有研究表明[31]，使用永久性染发剂，急性白血病的发病增加，其OR值分别为1.8（95%CI：1.0～3.1）和2.4（95%CI：1.0～5.8）;而使用非永久性染发剂者，未发现其白血病发病风险增加。染发剂对于家庭成员，尤其是青少年的健康影响越来越受到关注。 　　3.3吸烟环境  相关调查显示，吸烟人群（>20支/d）发生白血病的风险比不吸烟人群高出5倍[32，33]。有学者[34]根据来自美国国家环保局（USEPA）和美国卫生及公共服务部（HHS）的资料进行统计研究，认为烟草燃烧产物中导致白血病发生的首要污染物是苯，其中家庭二手烟吸入和汽车尾气是苯污染的重要来源。此外，父亲吸烟对精子细胞的基因毒性可能潜在启动子代致癌过程的作用，吸烟可增加精子细胞内苯并（α）芘二醇环氧DNA化合物的含量，进而遗传到胚胎中;孕期及日常吸烟的母亲，其胎儿脐带血淋巴细胞内次黄嘌呤突变频率比无吸烟的母亲显著增高，且参与白血病发生的11号染色体q2特别容易受烟草基因毒性效应影响。
　　4总结与展望
　　白血病是血液系统常见的恶性肿瘤，其发生及预后是多因素作用的结果，其中环境污染是白血病发生较为密切的因素。本文从外界化工污染、生物环境污染、家庭环境污染三个方面逐一介绍导致白血病发病的危险因素，有助于让我们认清时下环境污染对于白血病发病的影响，同时对于白血病针对性病因防治有较为重要的意义。为了更好贯彻落实“健康中国”的战略目标，当前应进一步开展相关病因机制的研究、有效规避有关污染因素，治理环境污染，提高预防意识，从而降低外界环境污染所致的白血病发生，是今后需要继续探讨和研究深入的方向。
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　　收稿日期：2019-5-12;修回日期：2019-5-25
　　编辑/肖婷婷
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