中药治疗类风湿关节炎用药特点初探

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　　【摘 要】目的：探究中藥治疗类风湿关节炎潜在用药规律，为临床治疗类风湿关节炎提供中药用药参考。方法：检索口服中药治疗类风湿关节炎的中英文数据库文献，通过统一的纳入标准、排除标准，合并和删除重复文献，采用聚类统计分析类风湿关节炎的中药用药潜在规律。结果：从57篇有效文献中整理出使用频率最高的前30味中药依次是：桂枝、川芎、甘草、当归、没药、栀子、伸筋草、牛膝、川乌、附子、麻黄、细辛、防风、秦艽、鸡血藤、三七、全蝎、地龙、草乌、土鳖虫、熟地黄、淫羊藿、白芍、桑寄生、苍术、延胡索、威灵仙、姜黄、土茯苓、穿山甲。结论：文献中中药治疗类风湿关节炎的主要功效以祛风散寒、缓急止痛（桂枝、川芎、甘草），活血通络、祛瘀消肿（当归、没药、牛膝、土鳖虫、延胡索，姜黄），清热泻火、凉血止痛（栀子），温经散寒、祛风除湿通痹（伸筋草、川乌、附子、麻黄、细辛、防风、秦艽、草乌、苍术、威灵仙、土茯苓），消肿止痛、舒筋活络（鸡血藤、三七、全蝎、地龙、白芍），以及温肾助阳、强筋健骨（熟地黄、淫羊藿、桑寄生）类中药为主，而禁用的穿山甲频次最少。
　　【关键词】 关节炎，类风湿；中药；口服；用药特点；文献研究
　　【ABSTRACT】Objective：To explore the potential law of medication in traditional Chinese medicine（TCM）in the treatment of rheumatoid arthritis to provide clinical reference.Methods：Chinese and English literature on treating rheumatoid arthritis with oral administration of Chinese medicine was searched.After screening，the standard literature was analyzed by clustering analysis to find the potential law of medication.Results：Thirty Chinese medicines with the highest frequency of use out of 57 literature were as follows：Guizhi（Ramulus Cinnamomi），Chuanxiong（Rhizoma Chuanxiong），Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae），Danggui（Radix Angelicae Sinensis），Moyao（Myrrha），Zhizi（Fructus Gardeniae），Shenjincao（Herba Lycopodii），Niuxi（Radix Achyranthis Bidentatae），Chuanwu（Radix Aconiti），Fuzi（Radix Aconiti Lateralis Praeparata），Mahuang（Herba Ephedrae），Xixin（Radix et Rhizoma Asari），Fangfeng（Radix Saposhnikoviae），Qinjiao（Radix Gentianae Macrophyllae），Jixueteng（Caulis Spatholobi），Sanqi（Radix et Rhizoma Notoginseng），Quanxie（Scorpio），Dilong（Pheretima），Caowu（Radix Aconiti Kusnezoffii），Tubiechong（Eupolyphaga seu Steleophaga），Shudihuang（Radix Rehmanniae Praeparata），Yinyanghuo（Herba Epimedii），Baishao（Radix Paeoniae Alba），Sangjisheng（Herba Taxilli），Cangzhu（Rhizoma Atractylodis），Yanhusuo（Rhizoma Corydalis），Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis），Jianghuang（Rhizoma Curcumae Longae），Tufuling（Rhizoma Smilacis Glabrae）and Chuanshanjia（Squama Manitis）.Conclusion：The main efficacy and related Chinese medicines are as follows：Dispelling wind cold，relieving pain（Guizhi，Chuanxiong，Gancao）；activating blood circulation and dredging collaterals，removing blood stasis and relieving swelling（Danggui，Moyao，Niuxi，Tubiechong，Yanhusuo，Jianghuang）；clearing heat and purging fire，cooling blood and relieving pain（Zhizi）；warming meridians and dispelling cold，dispelling wind，removing dampness and dredging bi（Shenjincao，Chuanwu，Fuzi，Mahuang，Xixin，Fangfeng，Qinjiao，Caowu，Cangzhu，Weilingxian，Tufuling）；relieving swelling and pain，relaxing tendons and activating collaterals（Jixueteng，Sanqi，Quanxie，Dilong，Baishao）；warming kidney to strengthening yang，strengthening tendons and bones（Shudihuang，Yinyanghuo，Sangjisheng）.Chuanshanjia is rarely used. 　　【Keywords】 arthritis，rheumatoid；Chinese medicine；oral；medication characteristics；literature research
　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是典型的自身免疫性疾病。據流行病学统计，RA的发病率约为1%，即全球有接近7亿人口罹患RA，其中80%以上为女性[1]。西医学对于RA的治疗主要包括改变生活方式、口服免疫调节剂、止痛等，效果有限[2]。RA属中医学“痹证”范畴，为顽痹、尪痹[3]。近年来动物实验及临床试验已经证明，中药对缓解RA病情具有显著疗效[4]。但是，中药复方药味众多、组方各异、各家思想又融汇其中，使得治疗RA的中药呈现出品种繁多、功用复杂的局面，因此有必要对中药口服治疗RA的潜在用药规律进行探究，以指导临床。笔者对国内外发表的中药治疗RA的文献进行检索、整理和分析，现总结报告如下。
　　1 研究对象
　　选取2008年3月至2018年3月国内外医学期刊公开发表的中药内服治疗RA的临床文献，文献下载截止日期为2018年3月30日。
　　2 方 法
　　2.1 检索策略 以（Rheumatoid Arthritis or Rheumatoid or Rheumatoid disease）and（Herb or Chinese Herb medicine or Chinese patent drug or formula or Chinese herbal medicine）and（take orally or decoction or water decoction）为检索式，检索Pubmed、Web of Science、Clinical Trials三大英文数据库。
　　以（RA or类风湿or风湿病）and（中药or中医药or中成药or方剂or中草药）and（口服or汤剂or水煎剂）为检索式，检索万方、维普、中国知网三大中文数据库。
　　2.2 纳入标准 ①治疗方式为中药口服，可以兼有其他治疗手段（针灸、推拿、理疗、西药、支具制动等）；②治疗对象的诊断符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[5]及《Clinical Immunology》[6]中RA的诊断标准且研究内容必须是中药治疗RA的临床疗效观察或临床试验；③必须为临床对照试验；④疗效评定标准均为国际或国内同行公认的通用标准。
　　2.3 排除标准 ①综述或系统评价等述评性文献；②治疗方法不以口服中药为主；③研究方法或诊断标准、疗效评定标准不合理或不公认的文献；④只有方名而没有具体药物组成或资料不详实的文献；⑤研究结果显示为无效或差异无统计学意义的文献；⑥只用于动物实验等基础研究文献；⑦流行病学调查、诊断研究等其他文献。
　　2.4 资料提取与文献质量评价 由3名具有文献研究经验的相关人员分别仔细阅读所获文献的文题、摘要和全文，以确定符合纳入标准的文献，并交叉核对，如有分歧意见，则通过讨论或由通信作者协助解决。
　　2.5 分析和统计方法 根据文献中方剂的具体药物组成和药对，筛选符合标准的文献，对药物依据新世纪课程教材《中药学》和《中医内科学》统一药名[1-2]。将符合标准的文献依次录入Excel表中，采用频数统计的方法，统计总体用药频次、药对频次。采用SPSS 19.0软件对上述数据进行聚类分析中的分层聚类（Hierarchical cluster）。分层聚类的方法选用样本聚类（Q型），以欧氏距离平方（Square euclidean distance）作为度量方法，类间平均连接法（between-group linkage）作为聚类方法。选择凝聚状态表生成聚类树形图（dendrogram）和凝聚过程表（Agglomeration schedule）显示数据结果，并显示所有聚类。
　　3 结 果
　　3.1 文献检索及质量评价结果 中文三大数据库共检索出221篇文献。其中，维普共检索出85篇，排除19篇，有效文献66篇；万方共检索出60篇，排除17篇，有效文献53篇；中国知网共检索出76篇，排除22篇，有效文献54篇。合并和删除重复交叉的文献，最终有效文献为57篇。英文三大数据库共检索出9篇文献。其中，Pubmed检索出7篇，排除5篇，有效文献2篇；Web of science检索出0篇；Clinical Trials检索出5篇，排除3篇，有效文献2篇。最终有效文献2篇。中英文数据库有效文献共计59篇。
　　3.2 RA方药应用情况 全部文献中共计使用中药102味，累计931次，其中使用频率在10次以上的常用中药26味，累计出现815次，贡献用药频率的87.54%。使用频次前30味中药中，排名前3位的是川芎57次、桂枝57次、甘草55次，3味药累计为20.74%。见表1。
　　3.3 分层聚类分析结果 对使用频次前30味的中药进行系统聚类分析，结果显示，治疗RA的中药在系数3处可提取4类核心处方：F1桂枝、川芎、甘草、当归、没药、栀子、伸筋草、牛膝；F2川乌、附子、麻黄、细辛、防风；F3秦艽、鸡血藤、三七、全蝎、地龙；F4草乌、土鳖虫、熟地黄、淫羊藿、白芍、桑寄生、苍术、延胡索、威灵仙、姜黄、土茯苓、穿山甲。见图1。
　　4 讨 论
　　4.1 聚类分析 聚类分析又称集群分析，是研究物以类聚的一种数理统计方法[7]。聚类分析的基本思想是根据对象间的相关程度进行类别的聚合[8]。聚类树形图可以显示聚类过程中每一步合并及被合并的两项之间的距离以及观测量或变量加入到一类的类水平，因此可以根据此图跟踪聚类过程；由于接近的两类先聚为一类，可以通过聚类过程仔细查看哪些观测量更接近，分层聚类分析用来分析中医辨证论治思想指导下的中药应用规律，因此笔者采用分层聚类统计方法对中药治疗RA潜在用药规律加以分析。 　　4.2 中药治疗RA潜在用药规律探讨 RA是一种以滑囊炎为特征，以关节肿痛为主要临床表现的自身免疫性疾病，具有病因不明、病程长、缠绵难愈、致残率高的特点，发病后进展迅速，可出现不可逆的骨关节破坏[9]。RA属中医学“痹证”范畴。张伟强等[10]从六经辨证治疗痹证，发现痹证的发展具有一定的变化规律，可能与外感疾病的传变具有某些相似性，初起往往以太阳经病变为主，终末期多表现为少阴、厥阴经病变。而杜彩凤等[11]从文献入手对RA常见证候进行分析，发现RA患者以肝肾亏虚证、风寒湿阻证、风湿热痹证、痰瘀互结证、肝肾阴虚证、湿热阻痹证、寒热错杂证、气血两虚证8种证候最为常见，累计频率达到60%以上；病性类型则以湿、热、风、寒、瘀血、精亏、痰、阴虚为主，累计频率达80%以上。但是，对于RA中药用药规律的研究则较少涉及。中医学历来强调理、法、方、药的整体性，“方以药成”“方从法出”“法随证立”，所用的药物是医者治则治法及对疾病深入了解和剖析的反映[12]。因此，有必要从潜在用药规律入手探究中医药对RA病理变化及治疗思想的认识。
　　从分层聚类分析树状图结果来看，桂枝、川芎在RA治疗中占有重要地位，用药频次并列第一，共使用114次，药物出现频率共计13.54%。桂枝辛、甘、温，入心、肺、膀胱经，以发汗解肌、温经通阳化气见长。若风寒湿痹，可与附子同用，以祛风散寒、通痹止痛，如桂枝附子汤（《伤寒论》）。现代研究表明，桂枝所含的桂皮醛具有良好的抗血小板聚集、抗血栓形成的作用，同时可以促进新生血管，扩张毛细血管，改善微循环[13]。而桂枝内的挥发油有免疫调节能力，可以减少关节液中炎症介质白细胞介素-1β（IL-1β）、转化生长因子-α（TGF-α）及前列腺素E2（PGE2）的含量，起到抑制免疫反应、缓解关节炎症的作用[14]。川芎辛、温，入肝、胆、心包经，具有行气开郁、祛风燥湿、活血止痛的功效。现代药理学研究认为，川芎具有免疫调节作用，可以抑制免疫系统过分激活，促进T淋巴细胞恢复正常生理功能[15]。辛味药物具有走窜、发散的特性，川芎、桂枝合用则增强桂枝温经通脉、调和营卫的作用，多应用于四肢筋骨疼痛痹阻、痿躄不遂症状的治疗[16]。甘草在中药复方中一般作为调和药使用，性甘、平，归心、脾、肺、胃经，具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的作用，频次为55次，药物出现频率为6.53%。3味药出现频率共计20.74%。梁娜娜等[17]认为，临床中RA患者往往表现为畏寒肢冷、腰背酸软，与寒湿痹阻经络导致气机不通有关。“痛则不通、通则不痛”是中医学对疼痛机制的基本认识，因此温阳行气之川芎、桂枝，与缓急止痛的甘草合用，是治疗RA中药的主要组成部分。
　　从聚类分析看，当归、没药、栀子、伸筋草、牛膝用药频次相当，分别占据第4～8位，药物出现频率约为5.5%。当归、没药、栀子总体属于血药范畴，三药合用，具有活血通络、祛瘀消肿的作用。当归补血养血和血，没药散瘀定痛、消肿生肌，栀子清热泻火凉血。当归、没药中的挥发油成分、栀子中的香豆素成分能促进血管内皮细胞释放一氧化氮，舒张血管壁平滑肌，降低血管阻力、改善微循环[18-19]。RA发病及发展与血管内皮细胞缺血缺氧、血管纤维化等改变有关[20]，因此当归、没药、栀子有利于改善微循环病变，治疗RA。伸筋草微苦、辛、温，归肝、脾、肾经，具有祛风除湿、舒筋活络的功效。《滇南本草》记载伸筋草具有“下气，消胸中痞满横格之气，推胃中隔宿之食，去年久腹中之坚积，消水肿”的功效，为治疗关节痿痹之要药[21]。牛膝性平，味苦、酸，归肝、肾经，补肝肾、强筋骨、逐瘀通经、引血下行。《神农本草经》记载牛膝主治寒湿痿痹，见四肢拘挛、膝痛不可屈伸。裴代平[22]认为，伸筋草、牛膝合用对于寒湿痹阻型关节屈伸不利最为适宜。而RA中晚期则多以寒湿痹阻经络之关节挛缩畸形为主[11]。
　　川乌、附子、麻黄、细辛、防风占据第9～13位，药物出现频率分别为4.87%、4.75%、4.63%、4.51%、4.16%；从药性上看，以上5味均属温热性药物，尤其附子乃大辛大热之品，主入心、肾、脾经，有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛之功。附子气味俱厚，走而不守，《本草经读》记载：附子“火性迅速，无处不到”，上助心阳通脉，中温脾阳健运，下补肾阳益火，最善温肾气、补元阳、救厥逆、祛寒湿、除痼冷，为温里回阳、救逆固脱之要药[23]。合麻黄、细辛、防风为麻黄附子细辛汤的组成部分，刘卫[24]认为，该方附子温阳、麻黄散寒凝、细辛助肾阳，3药配伍相得益彰，是治疗风寒湿痹阻型RA的经典用药。川乌辛、苦、热、有大毒，归心、肝、肾、脾经，以祛风除湿、温经散寒止痛见长。郭诚杰[25]认为，川乌辛散苦燥，热能胜寒，使风寒湿祛，经脉畅通，气血行则疼痛止，因此也多用于风寒湿型痹证的治疗。从以上药物来看，RA中以寒湿痹阻证较为多见。
　　从聚类分析来看，用药频次排第14～18位的分别为秦艽、鸡血藤、三七、全蝎、地龙，药物出现频率最小为2.14%，最大为3.21%。秦艽性味苦、辛、平，归肝、胃、胆经，具有祛风湿、清湿热、止痹痛的功效。邓华萍等[26]认为，秦艽养筋透络、祛风湿而利关节，善于治疗寒湿痹阻之关节挛缩屈伸不利，同时止痛效果显著。《中药大辞典》[27]记载：“鸡血藤苦微甘、温，归肝、心、肾经，色赤入血，质润行散；具有补血、活血、通经的功效；主治风湿痹痛，手足麻木，肢体瘫痪等证。”三七散瘀止血、消肿定痛，全蝎息风镇痉、通络止痛、攻毒散结，地龙通经活络、活血化瘀。现代医学研究认为，鸡血藤具有对抗血液高凝状态、调节造血功能等作用[28]。3药合用，可使活血通络效用增强。血瘀证型在RA患者中较为多见，中晚期RA患者常出现血液高凝状态。左艇等[29]通过对RA患者中医证素分布规律研究发现，单一证素以血瘀及湿浊多见。当归、没药、栀子及以上5味药物提示，在治疗RA时要从改善循环入手。
　　聚类分析中草乌、土鳖虫、熟地黄、淫羊藿、白芍、桑寄生、苍术、延胡索、威灵仙、姜黄、土茯苓、穿山甲应用较少，故将以上12味药物归为一类。用药频次分别为第19～30位，药物出现频率分别为1.78%、1.66%、1.54%、1.43%、1.43%、1.31%、1.31%、1.13%、1.07%、1.06%、0.83%、0.24%。草乌被《中国药典》列为“大毒”之品，味辛、苦、热，归心、肝、肾、脾经，功效祛风除湿、温经止痛。药理学研究认为，小剂量的乌头碱对人体的免疫器官起到抑制作用，同時可以将细胞自由基进行清除，具有抗氧化效果[30]。土鳖虫具有逐瘀破积、通络理伤，以及接骨续筋、消肿止痛、下乳通经等功效。熟地黄滋补肾阴，淫羊藿温补肾阳，桑寄生平补肝肾，3药合用组成的独活寄生汤为滋补肝肾的常用组合，多用于肝肾亏虚型RA的治疗[31]。白芍养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳，成无己《注解伤寒论》曰：“芍药之酸收，敛津液而益荣。”因此，王少纯等[32]认为，在治疗湿邪困脾的RA中应用白芍以行其止痛之功，同时应小量用白芍以免留湿助邪。苍术、威灵仙合用，具有祛风燥湿健脾、散寒通络止痛的功效；延胡索活血散瘀、理气止痛，合姜黄可增强破血行气的功效；土茯苓解毒除湿，通利关节；穿山甲目前已禁用。 　　结合药物功效和用药频次，前30味中药分析结果表明，近十年RA用药以祛风散寒、缓急止痛（桂枝、川芎、甘草），活血通络、祛瘀消肿（当归、没药、牛膝、土鳖虫、延胡索、姜黄），清热泻火、凉血止痛（栀子），温经散寒、祛风除湿通痹（伸筋草、川乌、附子、麻黄、细辛、防风、秦艽、草乌、苍术、威灵仙、土茯苓），消肿止痛、舒筋活络（鸡血藤、三七、全蝎、地龙、白芍），以及温肾助阳、强筋健骨（熟地黄、淫羊藿、桑寄生）类中药为主，而禁用的穿山甲频次最少。此外，由于部分药物性猛善走窜，能载药达病所，可以把此类中药看作引经药。
　　同时在临床中，羌活、独活、雷公藤、青风藤等中药的应用亦不少见。薛崇祥等[33]对RA用药规律进行研究发现，羌活、独活往往以药对出现，羌活气清属阳，羌活独活合用善行气分，可发表邪，有解表散寒、祛风胜湿止痛之效。《本草纲目》云：“藤类药物以其轻灵，易通利关节而达四肢。”认为青风藤可治风湿流注、历节鹤膝、麻痹瘙痒、损伤疮肿等。雷公藤是天然抗风湿植物，会出现多系统不同程度的不良反应，临床应用较少[34]。此外，乌梢蛇、蜈蚣等应用亦不少见，但是由于涉及的文献不符合纳入标准，因此本文并未涉及上述药物。
　　通过以上对中药治疗RA潜在用药规律研究的临床文献分析及其用药规律进行探讨，发现临床中治疗RA的中药以祛风散寒、缓急止痛、活血通络、祛瘀消肿、温经散寒、祛风除湿通痹，以及温肾助阳、强筋健骨类为主，希望为临床上中医治疗RA的遣方用药提供参考。
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　　收稿日期：2018-11-09；修回日期：2019-01-26
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