艾拉莫德临床应用与作用机制的最新研究进展

来源:用户上传      作者:金琦 罗玮伯 祖娜

　　 【摘 要】 艾拉莫德是一种新型改善病情抗风湿药，治疗类风湿关节炎效果显著，因其药理作用多样，近年来临床研究发现艾拉莫德治疗干燥综合征疗效突出，对治疗系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤以及破骨细胞异常活化等疾病也有很好的疗效。结合国内外有关文献，回顾近年来各项研究成果，总结艾拉莫德在治疗相关疾病方面的研究进展。
　　 【关键词】 关节炎，类风湿;艾拉莫德;干燥综合征;研究进展;综述
　　 艾拉莫德（Iguratimod）是一种具有抗炎、抗骨吸收及调节免疫等作用的新型小分子改善病情抗风湿药（DMARDs）[1]。近年来，随着研究的逐渐深入，该药的应用范围也逐步扩大。艾拉莫德除传统应用于类风湿关节炎（rheumatiod arthritis，RA）的治療外，还应用于原发性干燥综合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等其他自身免疫性疾病。此外，亦有艾拉莫德作用于免疫相关间质性肺病、多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的骨破坏、骨关节炎（osteoarthritis，OA）等相关研究。现综述艾拉莫德的最新研究进展，并阐述其相关机制，为进一步的研究奠定基础。
　　1 艾拉莫德与RA
　　 RA是一种以对称性小关节损伤为主要表现    的自身免疫性疾病。研究表明，艾拉莫德能选择性抑制环氧合酶-2（COX-2）、核转录因子-κB（NF-κB）以减轻炎症反应，应用于RA的原发或继发性耐药。
　　 滑膜炎是RA的特征病理表现，成纤维样滑膜细胞（FLS）的异常增殖是RA滑膜炎发生和发展的重要因素。最初人们认为，艾拉莫德主要通过抑制炎症相关细胞因子从而抑制滑膜炎的发生、发展。最新研究表明，艾拉莫德还可以有效抑制RA-FLS的增殖。王晓元等[2]实验证明，艾拉莫德能够选择性抑制COX-2 mRNA和c-fos mRNA的表达，进而抑制RA-FLS的增殖，且抑制作用符合量效关系。DU等[3]研究发现，艾拉莫德降低了基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-3的表达，抑制FLS的过度增殖。孟德钎等[4]临床研究表明，艾拉莫德能减少血管内皮生长因子释放，增加内皮抑素的产生，以减少滑膜血管新生。LIN等[5]通过细胞转移实验发现，艾拉莫德可以经丝裂原活蛋白激酶（MAPK）信号通路明显抑制RA-FLS的侵袭行为，并促进其凋亡。
　　 RA关节的骨质流失病理变化与促炎性因子激活破骨细胞、促进骨吸收密切相关。骨保护素（OPG）与NF-κB受体结合因子（RANK）竞争结合NF-κB受体活化因子配体（RANKL）。临床研究表明，艾拉莫德可通过降低血清白细胞介素（IL）-17以减弱IL-9、IL-8等炎性因子的表达并降低RANKL的水平;同时，艾拉莫德能直接作用于RANKL，与IL-17协同调节OPG/RANKL/RANK轴系统，延缓骨破坏。而联用甲氨蝶呤能显著提高OPG水平，疗效更佳[6]。冯佳等[7]研究表明，艾拉莫德能抑制破骨细胞分化、活化过程中起重要作用的RANK、抗酒石酸酸性磷酸酶、组织蛋白酶K、激活蛋白酶-1等基因的表达，进而抑制破骨细胞的增殖、分化，且符合量效关系。抗瓜氨酸蛋白抗体阳性也与RA骨质流失密切相关，艾拉莫德可以剂量依赖地下调中性粒细胞中的肽基精氨酸脱亚胺酶2（PADI2）、PADI4，从而抑制瓜氨酸化蛋白质的表达，减轻骨质流失[8]。
　　 甲氨蝶呤是治疗RA的锚定药物，临床常将甲氨蝶呤与艾拉莫德联用。SHRESTHA等[9]Meta分析表明，艾拉莫德在24周时与甲氨蝶呤的治疗作用、疾病状态和不良反应方面是相似的，艾拉莫德可能是甲氨蝶呤的潜在替代药物。伍嘉琪等[10]通过Meta分析发现，艾拉莫德与甲氨蝶呤联用治疗RA在提高ACR20/50/70应答率及降低红细胞沉降率、C-反应蛋白、28个关节疾病活动度评估、视觉模拟评分法评分等方面均表现出优于两者单用的疗效，且联用时不良反应未见明显增加[11]。艾拉莫德联合甲氨蝶呤能明显降低血清中巨噬细胞集落刺激因子、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性细胞因子和COX-2、β-胶原降解产物、C-反应蛋白的水平，并显著改善骨代谢[12-13]。任艳红等[14]研究发现，联合用药还能显著降低异常升高的血小板计数、减少血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）和T淋巴细胞亚群（CD3、CD4、CD8）的含量。
　　 肺脏为RA最常累及的关节外器官，其病变主要为间质性肺病，而长期小剂量应用甲氨蝶呤也存在致间质性肺病的不良反应。韩青等[15]通过动物实验发现，艾拉莫德可以通过抑制炎症反应，改善博来霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化。郝桂锋等[16]短期临床观察表明，艾拉莫德对RA合并慢性间质性肺炎有确切疗效，且不良反应发生率较低，无合并感染。马侗等[17]用雷公藤多苷联合艾拉莫德治疗RA合并间质性肺病，能有效降低外周血血清低氧诱导因子和IL-22表达，较单纯使用雷公藤多苷有明显优势。ZHAO等[18]研究表明，艾拉莫德可通过抑制MMP-9、IL-1、IL-6等因子表达，从而改善肺组织纤维化。因此，在患者合并肺部病变时，可优先考虑艾拉莫德。RA对心血管即心脏传导系统均有一定影响，RA患者心功能损伤的一个重要因素是氧化与抗氧化系统的失衡。一项对难治性RA的临床研究表明，艾拉莫德与甲氨蝶呤联合用药可以升高超氧化物歧化酶，降低总抗氧能力[19]，在控制氧化应激方面抑制RA并发的心血管疾病。
　　2 艾拉莫德与pSS
　　 pSS是一种常见的慢性炎症性自身免疫病，主要累及外分泌腺、泪腺、唾液腺，而且伴随淋巴细胞的高度浸润。临床上pSS一直没有较好的治疗方法，羟氯喹存在一定的视网膜毒性，糖皮质激素的不良反应较多，影响其长期应用。 　　 研究发现，艾拉莫德可以在体外与小鼠及人的B细胞直接发生作用，抑制免疫球蛋白的生成。由于B细胞的多克隆性免疫增生引起多种免疫球蛋白增多，在pSS中扮演了重要角色，近来国外研究证实，艾拉莫德可减少B细胞的浸润，并抑制相关炎症通路，进而缓解pSS的临床症状[20]。最新研究表明，艾拉莫德可通过抑制蛋白激酶C/表皮生长因子1（PKC/EGF1）轴进而抑制B细胞的终末分化，减少自身抗体的产生[21]。而B细胞活化相关的BAFF细胞因子和趋化因子CXCL-12在pSS病理机制中发挥了重要作用，这些研究为艾拉莫德治疗pSS更深层次的机制研究提供了理论依据。
　　 临床上艾拉莫德联合其他药物治疗pSS的疗效也已得到认可。罗绮雯等[22]应用艾拉莫德联合羟氯喹治疗pSS，能更好地降低B细胞和胆碱酯酶的活性，增加唾液和泪液的分泌。
　　3 艾拉莫德与SLE
　　 SLE是一种累及多脏器、多系统的自身免疫性疾病。SLE患者T、B淋巴细胞的反常活化引起了炎症损伤，而艾拉莫德具有调节T、B淋巴细胞和抗原提呈细胞的作用，故艾拉莫德对SLE治疗有潜力[23]。YAN等[24]发现，艾拉莫德对狼疮小鼠免疫系统具有保护作用。陈利锋等[25]证明了艾拉莫德可以减少SLE模型小鼠抗ds-DNA抗体浓度，减轻狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）的症状。王丽平等[26]通过动物实验发现，艾拉莫德可抑制血清抗体产生，从而改善SLE模型小鼠尿蛋白量以及血清尿素、血清肌酐水平。这类研究均为今后临床治疗SLE提供了新的选择。
　　4 艾拉莫德与IgG4相关疾病（IgG4 related disease，IgG4-RD）
　　 IgG4-RD是一种以血清IgG4水平升高、多器官IgG4阳性细胞浸润为特点的慢性进行性自身免疫性疾病。最终，活化的B细胞和细胞毒性CD4T细胞共同导致组织的纤维化及功能受损[27]。而艾拉莫德可抑制B细胞的终末分化并减少自身抗体的产生。ZHANG等[28]通过前瞻性临床研究发现，艾拉莫德联合皮质类固醇对轻度IgG4-RD效果显著。LIU等[29]进行了更深入的回顾性临床研究，艾拉莫德可以改善复发性或难治性IgG4-RD患者的临床症状和IgG、IgG4的血清学水平，并减少受累腺体的体积，在安全性方面也较为可靠。胰腺是IgG4-RD最常累及的器官。HOU等[30]实验研究表明，艾拉莫德可抑制Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体，并通过抑制NF-κB信号通路对重症急性胰腺炎小鼠模型发挥保护作用。NLRP3炎症小体活性失调是导致慢性炎症发生的基础，NLRP3炎症小体可诱导半胱天冬蛋白酶1（Caspase-1）调控IL-1β和IL-18的产生，参与机体免疫应答反应，与RA、SLE、LN等自身免疫性疾病相关[31]。但尚没有研究支持艾拉莫德在IgG4-RD中对NLRP3炎症小体的调节作用。IgG4-RD作为一种复杂严重的细胞因子类疾病，学界对其认知还在较为初级的阶段。艾拉莫德对其治疗的相关临床试验表现出優于皮质类固醇激素的效果与安全性，但均为小样本单臂研究，缺乏适宜普遍应用的高级证据支持。
　　5 艾拉莫德与强直性脊柱炎（ankylosing spondy-litis，AS）
　　 AS是一种以中轴关节无菌性炎症为主要特征的慢性进行性自身免疫病，IL-1、IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α、血管内皮生长因子等细胞因子均与AS的活动相关[32]。已有研究表明，艾拉莫德对上述细胞因子均有一定的抑制作用。许百洁等[33]临床研究表明，联合塞来昔布治疗AS，艾拉莫德缓解病情优于柳氮磺吡啶，且安全性良好。这说明艾拉莫德在治疗AS方面具有潜力。RA合并AS虽然少见，但病情更为复杂，发挥艾拉莫德的最大效能，还需要病情活动指标与临床影像资料的综合诊断。
　　6 其 他
　　 关于艾拉莫德的使用范围还在不断拓宽，诸多动物实验、体外试验及临床研究均试图探究艾拉莫德在其他疾病中的潜在应用方向和作用机制。
　　 OA是一种以关节软骨损害为主的退行性病变。彭杨茜子等[34]研究发现，艾拉莫德可通过调控Wnt/β-catenin信号通路，保护大鼠退变的软骨细胞。而吴景雄等[35]在膝OA关节镜术后24周内的临床研究中发现，应用艾拉莫德在应激水平、免疫水平、膝关节功能方面疗效均优于双氯芬酸。
　　 MM是一种难以治愈的恶性浆细胞增生性疾病。其治疗常从抑制免疫球蛋白及细胞因子生成，调节骨代谢出发。高秋英等[36]通过体外试验证实了艾拉莫德可以通过下调CDK2蛋白水平阻滞MM细胞的G0/G1期，进而抑制骨髓瘤细胞株U226的增殖;还能通过上调促进细胞凋亡的Bax蛋白表达，诱导RPMI822细胞凋亡，并抑制Notch通路活化，MM的治疗可能因此得到新的药物靶点。此外，吴昱等[37]研究发现，艾拉莫德能增强丝裂霉素C对食管癌Eca109细胞活力的抑制作用，最终导致细胞凋亡。
　　 恶性肿瘤骨转移可出现破骨细胞活性增强进而导致高钙血症。孙越[38]将艾拉莫德应用于乳腺癌骨转移大鼠的研究中，发现艾拉莫德可明显抑制破骨细胞的活化。
　　7 展 望
　　 如今，艾拉莫德被认为有潜力成为甲氨蝶呤的替代药物，且其在肺间质的保护方面较甲氨蝶呤更有优势。B细胞在pSS与IgG4-RD的发生、发展中都扮演了重要的角色，艾拉莫德联合用药在pSS及其并发症的治疗上已经收到了明确的疗效，这对未来进行艾拉莫德治疗IgG4-RD的相关研究有启发性。在SLE的治疗方面，虽然已经获得了基本的理论支持，但是相关研究仍然停留在实验室阶段。艾拉莫德在AS的治疗中展现了巨大潜力，在氧化应激水平调控方面值得进一步研究，同时，这也是研究艾拉莫德在治疗其他疾病时缺如的指标。近年来，由于对艾拉莫德药理机制的进一步了解，推测艾拉莫德或可以治疗MM等肿瘤相关的并发症。而艾拉莫德由于抑制破骨细胞的作用，未来，还可能应用于骨质疏松、骨溶解，以及由于过量使用糖皮质激素造成的骨丢失等诸多良性疾病的治疗。RA发病机制不断完善，也推动了艾拉莫德药理机制的更新与深入。该药的早期机制研究集中在细胞因子方面，近年来应用代谢组学与基因组学从新的角度探索了艾拉莫德的广泛作用机制。 　　 一项在日本进行的大样本临床研究中，共2769例受试者参与艾拉莫德治疗RA的试验，该药物在疾病进展的各个阶段均表现了较低的严重不良反应发生率[39]。相比甲氨蝶呤，艾拉莫德具有更高的安全指标，但依然有少数肝脏功能异常报告。
　　 综上所述，国内已经有较多对艾拉莫德进行过临床研究，但存在样本量少、病情指标不统一、研究周期短的不足。自身免疫疾病多为慢性进行性疾病，目前无根治方法，治疗均以控制病情为主，故建议进行长期的安全性评估，3年以上甚至更长期的多中心临床试验可以为该药的长期应用提供更可靠的安全性支撑。2015年，该药被亚太风湿病联盟（APLAR）收录为临床指南的推荐药物，但随后的研究大多集中在东亚地区。进行国际间合作更广泛的临床研究，才能使艾拉莫德成为全世界RA患者的有效选择。其更广泛的适应证及更优的联合用药方式，仍需要进行更多的研究。
　　参考文献
　　[1] ISHIGURO NK，SHIBATA K，YOSHIMURA A，et al.Investigation of the predictors of the response to Iguratimod therapy：A post-hoc analysis of post-marketing surveillance study[J].Modern rheumatology，2019，30（4）：626-632.
　　[2] 王晓元，沈海丽.艾拉莫德对类风湿关节炎滑膜细胞体外干预实验研究[J].陕西医学杂志，2015，44（3）：292-293，302.
　　[3] DU F，LYU LJ，TENG JL，et al.T614 alters the production of matrix metalloproteinases（MMP1 and MMP3） and inhibits the migratory expansion of rheumatoid synovial fibroblasts，in vitro[J].Int Immunopharmacol，2012，13（1）：54-60.
　　[4] 孟德钎，潘文友，刘焱，等.艾拉莫德联合甲氨蝶呤对难治性类风湿关节炎患者血管新生相关细胞因子的影响[J].医药导报，2016，35（2）：148-151.
　　[5] LIN J，YU Y，WANG XW，et al.Iguratimod Inhibits the Aggressiveness of Rheumatoid Fibroblast-Like Synoviocytes[J].J Immunol Res，2019（14）：6929286.
　　[6] LUO Q，SUN Y，LIU W，et al.A novel disease-modifying antirheumatic drug，iguratimod，ameliorates murine arthritis by blocking IL-17 signaling，distinct from methotrexate and leflunomide[J].J Immunol，2013，191（10）：4969-4978.
　　[7] 馮佳，龚书识，夏燕，等.艾拉莫德对类风湿关节炎外周血破骨细胞分化及破骨细胞相关基因表达的影响[J].中国骨质疏松杂志，2019，25（1）：97-102.
　　[8] LI BT，LI P，BI LQ.Iguratimod dose dependently inhibits the expression of citrullinated proteins and peptidylarginine deiminases 2 and 4 in neutrophils from rheumatoid arthritis patients[J].Clin Rheumatol，2019，39（3）：899-907.
　　[9] SHRESTHA SJ，ZHAO J，YANG CHQ，et al.Relative efficacy and safety of iguratimod monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis：a systematic review and meta-analysis[J].Clin Rheumatol，2020，39（7）：2139-2150.
　　[10] 伍嘉琪，杨俏雯，陈秀敏，等.艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎有效性和安全性的系统评价和Meta分析[J].中国临床药理学与治疗学，2018，23（10）：1132-1140.
　　[11] 王隆辉，刘圣星，陈荣，等.甲氨蝶呤片联合艾拉莫德片治疗类风湿关节炎的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2019，35（3）：231-234.
　　[12] 田军伟，陶鹏飞.艾拉莫德联合甲氨蝶呤对类风湿性关节炎患者血清M-CSF、IL-6、IL-8及骨代谢的影响[J].海南医学，2017，28（3）：391-394.
　　[13] 严雪征，王凤玲.艾拉莫德联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者血清相关细胞因子及骨代谢的影响[J].长春中医药大学学报，2018，34（2）：369-372.
　　[14] 任艳红，董伟，柳华，等.艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的临床观察[J].中国药房，2017，28（32）：4530-4533.
　　[15] 韩青，房志强，王振华，等.艾拉莫德对肺纤维化小鼠肺组织的保护作用[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2018，12（2）：151-155. 　　[16] 郝桂锋，李涯松.艾拉莫德对类风湿关节炎合并慢性间质性肺炎的近期临床疗效观察[J].中国现代应用药学，2014，31（10）：1275-1278.
　　[17] 马侗，张哲，王冬梅，等.雷公藤多苷联合艾拉莫德治疗RA合并间质性肺病的疗效及对血清HIF-1α、IL-22水平的影响[J].广西医科大学学报，2019，36（1）：45-48.
　　[18] ZHAO L，MU BY，ZHOU RW，et al.Iguratimod ameliorates bleomycin-induced alveolar inflammation and pulmonary fibrosis in mice by suppressing expression of matrix metalloproteinase-9[J].Int J Rheum Dis，2019，22（4）：686-694.
　　[19] 黎声飞.艾拉莫德与双醋瑞因对难治性类风湿关节炎患者的疗效及其对炎症因子和超氧化歧化酶等指标水平的影响[J].抗感染药学，2018，15（1）：153-155.
　　[20] MATHEWS PM，HAHN S，HESSEN M，et al.Ocular complications of primary Sjogren syndrome in men[J].Am J Ophthalmol，2015，160（3）：447-452.
　　[21] YE Y，LIU M，TANG LH，et al.Iguratimod represses B cell terminal differentiation linked with the inhibition of PKC/EGR1 axis[J].Arthritis Res Ther，2019，21（2）：92.
　　[22] 罗绮雯，郭冬梅，余旸弢，等.艾拉莫德与羟氯喹治疗干燥综合征患者疗效及安全性[J].中医临床研究，2018，10（24）：94-95.
　　[23] 郝春芳，刘毅，赵毅，等.艾拉莫德在类风湿关节炎治疗中的研究[J].华西医学，2013，28（5）：795-798.
　　[24] YAN Q，DU F，HUANG X，et al.Prevention of immune nephritis by the small molecular weight immunomodulator iguratimod in MRL/lpr mice[J].PLoS One，2014，9（10）：e108273.
　　[25] 陈利锋，王俊伟，王华松，等.艾拉莫德对系统性红斑狼疮小鼠肾脏保护作用的实验研究[J].华南国防医学杂志，2017，31（2）：76-79.
　　[26] 王丽平，陈利锋，陈芳，等.艾拉莫德对系统性红斑狼疮模型小鼠的影响[J].医药导报，2018，37（3）：289-293.
　　[27] PILLAI SHIV，PERUGINO CORY，KANEKO NAOKI.Immune mechanisms of fibrosis and inflammation in IgG4-related disease[J].Current opinion in rheumatology，2020，32（2）：146-151.
　　[28] ZHANG PANPAN，GONG YIYI，LIU ZHENG，et al.Efficacy and safety of iguratimod plus corticosteroid as bridge therapy in treating mild IgG4-related diseases：A prospective clinical trial[J].Int J Rheum Dis，2019，22（8）：1479-1488.
　　[29] LIU YY，ZHANG YX，BIAN WJ，et al.Efficacy and safety of iguratimod on patients with relapsed or refractory IgG4-related disease[J].Clin Rheumatol，2020，39（2）：491-497.
　　[30] HOU CQ，ZHU XL，SHI CY，et al.Iguratimod（T-614）attenuates severe acute pancreatitis by inhibiting the NLRP3 inflammasome and NF-κB pathway[J].Biomed Pharmacother，2019，119（18）：109455.
　　[31] ZHONG ZHY，LIANG SH，ELSA SL，et al.New mitochondrial DNA synthesis enables NLRP3 inflammasome activation[J].Nature，2018，560（7717）：198-203.
　　[32] 杜志峰，李振彬.强直性脊柱炎疾病活动相关细胞因子分析[J].河北医学，2019，25（11）：1929-1932.
　　[33] 许百洁，莫守崎，薛晓倩，等.艾拉莫德治疗强直性脊柱炎的疗效和安全性研究[J].新医学，2019，50（12）：915-918.
　　[34] 彭杨茜子，孔瑞娜，张兰玲，等.基于Wnt/β-catenin信号通路的艾拉莫德对白介素1β诱导的大鼠退变软骨细胞基质代谢的影响研究[J].中国全科医学，2019，22（23）：2826-2832.
　　[35] 吴景雄，洪小泳.不同非甾体抗炎药联合关节镜手术治疗膝骨性关节炎临床观察[J].中外医学研究，2019，17（24）：37-39.
　　[36] 高秋英，侯丽敏，张玎，等.艾拉莫德对人多发性骨髓瘤细胞株RPMI8226增殖和凋亡的影响[J].山西医科大学学报，2019，50（4）：451-455.
　　[37] 吴昱，王甲林.艾拉莫德增强丝裂霉素C诱导的人食管癌Eca109細胞凋亡[J].中华细胞与干细胞杂志（电子版），2019，9（1）：13-17.
　　[38] 孙越.艾拉莫德在乳腺癌骨转移骨破坏中的抑制作用及其机制研究[D].武汉：华中科技大学，2016.
　　[39] MIMORI TSUNEYO，HARIGAI MASAYOSHI，ATSUMI TATSUYA，et al.Safety and effectiveness of 24-week treatment with iguratimod， a new oral disease-modifying antirheumatic drug， for patients with rheumatoid arthritis：interim analysis of a post-marketing surveillance study of 2679 patients in Japan[J].Modern Rheumatology，2017，27（5）：755-765.
　　收稿日期：2019-12-28;  修回日期：2020-03-18
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-15350373.htm