非小细胞肺癌靶点分子机制研究进展
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摘 要：肺癌是目前全世界发病率较高的疾病之一，以非小细胞肺癌多见，其死亡率较高，预后较差，存活率较低，严重危害人们的身体健康，但其发病机制目前有多种观点，文章就国内外研究中与非小细胞肺癌相关的分子机制及靶点做一综述，以期对靶向性治疗提供依据。
关键词：非小细胞肺癌；机制；靶点
肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC是肺癌分类中最常见的一种类型，由于其早期无特异性的诊断方法，确诊时已是晚期，且多数已有远处转移，预后不佳。故本文主要就NSCLC的靶点及分子机制的研究进展做以综述，以期日后为其分子靶向治疗提供依据。
一、microRNA
microRNA（简称miRNA）是真核生物中一类长度约为22个核苷酸、由内源基因编码的非编码单链 RNA分子，它们在动植物中参与转录后水平调控基因蛋白的表达，从而参与细胞的增殖、分化、凋亡等多种生理过程。其位于基因组非编码区，具有高度的时序性、保守性和组织特异性，是人体内基因表达调控中一类重要的调节因子。癌症的发生通常与癌基因的异常表达密不可分，而miRNA通过影响原癌基因和抑癌基因的表达以及影响相关的信号通路，进而影响着癌症的发生和发展，其中以下几种miRNA与NSCLC有密切关系：
（一）miR-125
miR-125是miRNA中的一员，有五种亚型，它高表达于人体的多种组织器官之中，参与人体多组织器官的发育，但也参与疾病的发生。
研究证明，miR-125通过抑制和降解靶基因miRNA负性调控基因的表达，作用于多种靶基因（例如：EGFR、P53等），进而抑制肿瘤的增殖、分化、侵袭、转移。大量研究表明，miR-125在肺组织中的表达水平与肺癌的发生及侵袭和转移呈明显负相关，在患者的癌组织和血液中，miR-125呈相对低表达状态。
（二）miR-126
miR-126宿主基因定位于表皮生长因子样结构域7（EGFL7）基因7号内含子，在心脏、肺、肾中广泛表达，但在肺癌组织中呈低表达状态甚至不表达。
miR-126可靶向作用于EGFL7，通过负性调控其表达，进一步抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过与血管内皮生长因子A（VEGF-A）基因与mRNA的某个位点相结合，使 VEGF-A表达水平下降，导致细胞停滞于G1期，从而抑制细胞的生长。
miR-126表达于内皮细胞，并通过某种机制控制血管的生成，癌症肿块需要不断地生成血管以供应各种成分。有研究证明它通过控制血管的生成，在NSCLC的侵袭、转移等进程中发挥作用，而通过上调 miR-126的表达，可以明显的抑制肺癌细胞的生长、增殖及转移。
（三）miR-21
miR-21是在人体组织和细胞发现的较早并且广泛存在的miRNAs之一，它在多种癌症中呈现高表达状态，是实体肿瘤中最常见的高表达miRNAs，与肿瘤的发生发展密不可分，可能发挥癌基因的作用。
赵玉明等实验结果提示转染miR-21 inhibitor降低了肺癌细胞的增殖，诱导了癌细胞的凋亡。miRNA靶基因主要有PTEN、程序性死亡蛋白4（PDCD4）、原肌球蛋白1（TPM1）、含kazal模体的回复引导富含半胱氨酸蛋白（RECK）、组织金属蛋白酶抑制因子-3（TIMP3）、Fas配体、肿瘤相关蛋白63（TAp63）、异质核糖核酸蛋白K（HNRPK）等，虽然这些靶基因的基因定位完全不同，但它们均具有肿瘤抑制作用。miR-21通过对以上多种靶基因的调控进而参与细胞的增殖、分化以及凋亡等生物进程，同理也参与肿瘤细胞的侵袭和转移以及血管的浸润等过程。
（四）miR-424、miR-142-3p
诸多研究表明，miR-424与细胞的增殖有相关性，其在人内皮细胞的表达数量可影响血管的生成。在多种癌组织中，BCL-2蛋白通过抑制细胞凋亡从而促进癌细胞的增殖，而miR-424-5p的过表达可以引起其表达量下调，从而起到抑制肺癌细胞增殖的作用。
二、ncRNA
长链非编码RNA（lncRNA）是一种没有或少有蛋白编码功能的分子，其长度大于200个核苷酸。lncRNA在细胞分化调控和细胞周期调控中发挥重要作用，涉及到细胞内多种过程调控，例如其可以作用于p53信号通路，与NSCLC的發生发展、转移及预后都有一定的相关性。有文献研究表明，lncRNA参与了X染色体沉默，核内运输，基因组印记以及转录激活、干扰、染色质修饰等多种重要的调控过程，它的这些调控作用也逐渐开始引起人们的广泛关注。
（一）HOTAIR
HOX转录反义RNA（HOTAIR）位于人类第12号染色体HOXC12基因与HOXC11基因之间，长度为2158bp，是首个被人类发现具有反式作用的lncRNA。
实验表明，HOTAIR的高表达与 NSCLC细胞转移和侵袭密切相关，与 NSCLC预后差可能相关，而下调HOTAIR表达，则会明显降低细胞的转移和侵袭，HOTAIR表达异常上调可使基质金属蛋白酶家族（MMPs）过度表达，导致细胞外基质以及基底膜降解，有利于NSCLC细胞的浸润和转移。
（二）MEG3
母系印记基因3（MEG3）在人体内多种正常组织中都有表达，在脑和垂体腺中表达量最高，其在组织中表达抑癌基因的功能，但在肺癌组织中呈低表达状态，尤其是在增殖能力相对较快的肺腺癌细胞中表达水平最低，并且表达量越低，肿瘤分期越晚，预后也较差，提示它参与NSCLC的发生发展，其在NSCLC组织中的低表达会促进癌细胞的增殖，但 MEG3可以通过下调BCL-XL的表达，进而抑制癌细胞的增殖。
MEG3能够激活p53依赖和非依赖途径，是调节水平最高的RNA。MEG3过表达会影响MDM2以及p53蛋白表达水平，从而抑制NSCLC细胞增殖，导致细胞的凋亡。 （三）MALAT1
近年研究发现，lncRNA肺腺癌转移相关转录因子1（MALAT1）与肺癌的发生密切相关，尤其与肺腺癌的转移和预后紧密相关，它是最早在肺癌组织中发现的lncRNA，定位于人类染色体11q13，在很多肿瘤组织中都高表达。其在肺癌组织中表达有比较高的特异性，通常被认为是在NSCLC，尤其是肺腺癌的早期转移阶段以及预后的特异性标志物。近年也发现其在肺腺癌细胞系A59细胞呈高表达状态。
三、细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（CD147）
细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（CD147）是一种常见的细胞跨膜糖蛋白，它广泛表达于人体内的正常组织中，但表达程度相对较低，而在肺癌、肝癌、乳腺癌等癌组织中呈高表达。
在NSCLC组织中，CD147阳性表达部位主要为细胞膜，在细胞质中也有少量表达，而在人体正常的肺组织中几乎不表达，其在NSCLC组织中阳性表达率明显高于正常的肺组织。
且CD147在肿瘤中过表达，能够诱导基质金属蛋白酶分解，降解肿瘤细胞外基质，增强肿瘤细胞对基底膜的穿透力，故而促进肿瘤细胞的转移和侵袭。
CD147还可通过磷脂酰肌醇3-激酶等多种途径诱促进VEGF生成，从而引起新生血管生成，加速肿瘤的生长过程。
四、表皮生长因子受体
表皮生长因子受体（EGFR）是一种细胞膜表面糖蛋白受体，属于ErbB受体家族，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，是目前研究的热门靶点，它介导的信号转导与细胞的增殖、生存和分化密切相关，在多种肿瘤的发生发展过程中都起着关键的作用，是目前最常见的致癌基因之一。
EGFR在NSCLC组织中的阳性表达率可达到65%，而其在正常肺组织中阳性率表达仅为3%左右，甚至更低，且其在NSCLC患者的血清和转移淋巴结中大量存在，表明EGFR可能参与NSCLC的病理生理过程，EGFR与相关配体结合后，可以激活酪氨酸酶信號通路和PI3K/AKT信号通路，同时上调VEGF和EGFR表达，因此本通路的激活会促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移并且抑制细胞凋亡。
五、结语
miRNA、lncRNA、CD147、PTEN、EGFR目前都是肿瘤发生发展的研究热点，通过实验只能了解到其在肿瘤组织中的表达上调或下调，很多机制通路目前都不是很明确。上述靶点均可为NSCLC的临床诊断、治疗及预后提供一定的依据，部分靶点进一步研究也可作为其靶向治疗的依据，但需考虑其耐药性及怎样反转其耐药性，还需进一步的研究。随着肺癌的不断高发，明确它的发病机制迫在眉睫，这些都将是我们需要进一步研究的方向及目标。
参考文献
[1] 赵玉明，李艳星，朱晓锋，等.MiR-21对肺癌细胞增殖与凋亡的影响[J].中国老年学杂志，2017，37（08）：1869-1871.
[2] 石婷，高戈，曹颖丽.非小细胞肺癌患者血清中MALAT1表达水平及其临床意义[J].临床检验杂志，2016，02：114-117.
基金项目：西安医学院大学生创新基金（2016DXS1-30）。
作者简介：王婧伊（1996- ），女，陕西渭南人，本科生在读，研究方向：临床医学（医学影像学）。
*通讯作者：孙静（1977- ），女，陕西西安人，副教授，研究方向：神经系统肿瘤的分子影像学。
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