山茱萸及其活性成分的药效研究概述

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　　摘要：对近年来中药山茱萸及其活性成分的药效研究进行了概述，结果表明：山茱萸及其活性成分具有调节免疫、抗休克、降血糖等多种药效，这些研究为本课题组承担的国家“十五”科技攻关计划药效研究的开展、总结以及为国家自然科学基金课题的申报提供了依据。
　　关键词：山茱萸；活性成分；药效
　　中图分类号：R284　文献标识码：A　文章编号：1673－7717(2008)07－1419－03
　　
　　山茱萸为山茱萸科植物山茱萸Comus oitlcinalis Siebet Zucc的干燥成熟果肉，主产于浙江、河南、山西、陕西、四川等地，性微温，味酸、涩，归肝、肾经；具有补益肝肾、涩精固脱之功效；用于眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳萎遗精，遗尿、尿频、崩漏带下，大汗虚脱，内热消渴等症。山茱萸传统炮制方法较多，临床常用的饮片有山萸肉、酒山萸肉。山茱萸含有糖苷类及苷元、鞣质类、有机酸及其酯类、挥发油、微量元素和其它成分。
　　现代药效研究表明：山茱萸及其活性成分在降血糖、抗休克、强心、调节免疫、抗炎等方面均有作用。本文将近年来山茱萸的药效研究作如下概述。
　　
　　1　防治糖尿病作用
　　
　　现代研究表明：山茱萸有防治糖尿病的作用，其含有的环烯醚萜类(主要为马钱苷和莫诺苷)和三萜酸类(主要为熊果酸和齐墩果酸)是降糖作用的主要活性部位。蒋渝等发现山茱萸醇提物对四氧嘧啶和肾上腺素性糖尿病大鼠有明显的降血糖作用，对链脲佐菌素(STZ)所形成的糖尿病大鼠也有类似作用，但对正常大鼠血糖无明显影响，进一步研究表明其有效成分为熊果酸和齐墩果酸。陈霞等进行了山茱萸不同提取部位对小鼠血糖影响的研究发现乙酸乙酯提取部位和正丁醇提取部位能降低正常小鼠的血糖和四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，无水乙醇提取部位和蒸馏水提取部位也有降糖作用。钱东生等观察了山茱萸乙醇提取液对Ⅱ型糖尿病大鼠的治疗效应，结果表明：山茱萸乙醇提取液能显著降低Ⅱ型(非胰岛素依赖型，NIDDM)糖尿病大鼠进食量及饮水量，其对NIDDM大鼠空腹血糖无影响，但能明显降低其进食后血糖水平，升高进食后血浆胰岛素水平。郝海平等发现环烯醚萜总苷能显著降低糖尿病血管并发症模型大鼠sICAM－1、TNF－α水平，还能部分恢复NO和ET的动态平衡，保护血管内皮细胞。许惠琴等观察了山茱萸环烯醚萜总苷对糖化终产物培养肾小球系膜细胞形态学、细胞周期及氧化应激的影响，发现山茱萸环烯醚萜总苷能对抗糖化终产物对细胞造成的损伤作用，其可能是通过抑制氧化应激来保护肾小球系膜细胞，免受糖化终产物的损害，以达到治疗糖尿病的目的。
　　
　　2　扰炎抑菌作用
　　
　　戴岳等通过药效研究，发现山茱萸水煎剂能抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性的增高、大鼠棉球肉芽组织的增生、二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀以及蛋清引起的大鼠足垫肿胀，并能降低大鼠。肾上腺内抗坏血酸含量，证实了该药的抗炎效果，其抗炎机制可能与兴奋垂体一肾上腺皮质系统功能有关。黄黎明、吕晓东等的研究表明：山茱萸对于IgA肾炎和类风湿性关节炎等免疫性炎症反应的疾病有着良好的治疗作用。
　　山茱萸水煎剂在体外能抑制金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌的生长，没食子酸是抑菌作用的活性成分。山茱萸水煎剂对致贺氏痢疾杆菌也有抑制作用，此外对堇色毛藓菌等10种真菌有不同程度的抑制作用。山茱萸提取液对部分酵母抑菌效果显著，有人从鲜果肉中得到一黑红色酸味液体，实验表明除了对伤寒杆菌有抑制作用外对痢疾杆菌也有作用。
　　
　　3　对免疫系统的作用
　　
　　近年来的研究表明，山茱萸既具有增强免疫的功能，又具有抑制免疫的功能。因为山茱萸不同成分具有不同免疫药理活性，山茱萸多糖类成分能增强免疫功能，可明显提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数；可显著促进小鼠溶血素的形成，并显著促进小鼠淋巴细胞的转化，山茱萸所含的总苷类成分具有抑制免疫功能的作用，能抑制淋巴细胞转化、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)增殖和IL－2的产生总苷部分主要作用于IL－2/IL－2受体系统，马钱子苷具有双向调节作用，高浓度时能抑制小鼠淋巴细胞转化、IL－2的产生和LAK细胞生成的作用，合适浓度有促进作用。腹腔注射熊果酸的小鼠免疫指标明显提高，而熊果酸在体外能杀死小鼠淋巴细胞，使淋巴细胞失去转化能力，也不能产生白细胞介素－2。本课题组研究表明：山茱萸水煎液对正常及免疫低下小鼠的非特异性免疫功能都有抑制作用，且炮制品作用更强更明显。可能是炮制后某些免疫活性成分或含量发生变化所致。
　　
　　4　抗休克作用
　　
　　山茱萸具有抗动物失血性休克的作用，李士懋等用山茱萸注射液连续5次给失血性休克的家兔按一定的速度颈外静脉点滴或耳静脉注入，结果实验组血压的幅度及血压心搏波振幅平均增值均明显高于对照组，山茱萸可缓解弥漫性血管内凝血，这可能是山茱萸抗休克的机理之一。马允慰等进行了萸肉注射液对晚期失血性休克疗效的实验观察，发现在足量补液的条件下山茱萸注射液能延长动物生存时间，近几年临床上已出现重用山茱萸成功救治失血性休克的病例。
　　
　　5　抗心律失常作用
　　
　　山茱萸具有抗心律失常作用。张兰桐等研究了4种山茱萸提取液对氯仿诱发小鼠室颤模型的影响，山茱萸总提液、乙酸乙酯提取液、山茱萸提取残余液具有明显的抗心率失常的作用，山茱萸总苷类不具有抗心律失常活性。山茱萸能明显延长乌头碱诱发大鼠心律失常的潜伏期，降低氯化钙致大鼠室颤的发生率和死亡率。山茱萸含有较多的K，使得向细胞内转运增多，可能也是山茱萸抗心律失常的作用机制之一。
　　离体观察动物心脏乳头肌收缩节律可评估药物抗心率失常作用，阎润红、张兰桐分别观察了山茱萸对节律失常的大鼠心脏乳头肌的影响以及对豚鼠离体乳头肌电生理活动的影响，结果证实了山茱萸的抗心率失常作用。
　　
　　6　抗氧化抗衰老作用
　　
　　李平等研究表明：山茱萸多糖PFCAⅢ对动物脂肪和植物油均具有抗氧化能力，能清除邻苯三酚体系产生的超氧阴离子自由基和benton试剂体系产生的羟基自由基。山茱萸提取液体外对O2。自由基和・OH自由基都有一定的清除作用，且清除率随提取液量的不同而不同。山茱萸提取液对动物脂肪也有抗氧化作用。
　　苗明三等实验表明山茱萸多糖可显著提高衰老小鼠血浆SOD、CAT及GSH－PX活力，显著降低血浆、脑匀浆及肝匀浆中的LPO水平。证明山茱萸多糖的抗衰老抗氧化作用。山萸肉中含VC、VE、Se等也有清除自由基和抗衰老作用。本课题组发现山茱萸(制品)活性部位、成分有一定的抗衰老作用，现已成功申报了国家自然科学基金课题，将进行山茱萸(制品)活性部位、成分对衰老模型DNA及衰老通路影响的研究。
　　
　　7　保肝作用

　　
　　有研究表明山茱萸乙醚提取物所得的齐墩果酸，能减轻CCl4造成肝损害，显著降低ALT、AST。也有研究发现从山茱萸中提取的几种成分对丙肝病毒编码的产物有抑制作用。本课题组研究表明：山茱萸的有效成分5－羟甲基糠醛对小鼠急性肝损伤有保护作用，对离体培养的肝细胞也有明显的保护作用。有效成分齐墩果酸既有肝保护作用，又有弱的肝毒性，其护肝作用可能是肝保护作用和肝细胞毒性作用两者的平衡。獐牙菜苷具有保肝作用，能抗肝细胞损伤、促进肝细胞恢复。
　　
　　8　抗癌作用
　　
　　山茱萸有抗癌作用。有实验以山茱萸煎剂处理小鼠腹水癌细胞，并用正常唾液腺细胞和精巢细胞作对照。结果山茱萸煎剂能全部杀死小鼠腹水癌细胞和精巢细胞，而对唾液腺细胞杀伤作用较小。
　　山茱萸的有效成分熊果酸、齐墩果酸、没食子酸均具有抗癌作用，其中齐墩果酸能抑制肿瘤的生成、诱发以及诱导细胞的分化，能有效地抑制肿瘤的血管生成、肿瘤细胞的侵袭和转移，由于其低毒性，可用于治疗肿瘤的化学保护和化学预防药。
　　
　　9　其它作用
　　
　　山茱萸具有抗艾滋病的功能，这是由美国加州中医研究所和克鲁斯医学研究所长期研究证实的；山茱萸水提液能增加SAM－P/6小鼠骨皮质厚度及骨细胞数目及骨小梁面积；本课题组研究表明：山茱萸制品水煎液能延长肾阴虚模型小鼠负重游泳时间和耐缺氧时间、山茱萸生品和制品均能有效地抑制血小板活化因子诱导的离体家兔血小板聚集率。
　　
　　10　结语
　　
　　中药山茱萸临床应用历史悠久，在防治糖尿病、治疗心血管疾病、调节免疫等诸方面具有很好的疗效，尤其是其含有具免疫促进作用和抑制作用的两类成分，值得进一步研究和利用；山茱萸中的环烯醚萜总苷能改善糖尿病血管并发症，可用于治疗糖尿病药物的开发，熊果酸有降糖作用，但在免疫方面体内、体外表现出相反作用，需进一步研究；山茱萸临床多用其炮制品，本课题组对山茱萸酒蒸前后的化学成分及药效进行了系统的比较，发现山茱萸酒蒸后化学成分发生了改变，其药效也明显增强，而对山茱萸其它炮制方法(如去核等)的机理尚待探讨。近年来山茱萸的化学及药效研究报道较多，为其临床应用提供了实验依据，目前可进一步从分子层面深入研究，寻找作用靶点，探讨作用机理，为全面开发利用打下基础。

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