非甾体抗炎药的肾损害
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作者: 陈肖蕾 付平
非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药物，自1989年的阿司匹林合成以来，至今已有上百种NSAIDs上市，具有抗炎、止痛、退热和抗血小板等作用。目前，NSAIDs已成为全球使用最多的药物种类之一，被广泛应用于骨关节炎、类风湿关节炎等风湿免疫性疾病以及多种发热和疼痛症状的缓解。然而，伴随着药物的广泛应用，相关的不良反应问题也日益凸显。研究发现，NSAIDs存在潜在的消化道出血、心血管、肾脏、肝脏损害等风险，在药物短期少量应用时发生率低；但若长期使用，尤其是在部分种类的NSAIDs作为非处方药物销售的情况下，误用或滥用将导致组织器官的损害。因此，医务人员应关注NSAIDs的安全使用，指导患者正确用药，尽可能避免药物的不良反应。
非甾体类抗炎药分类
根据药物的化学结构，NSAIDs分为酸类和非酸类两大类。酸类包括水杨酸类、邻氨基苯甲酸类、乙酸类和丙酸类等，非酸类包括吡唑酮类、苯胺类、昔康类和昔布类等。
各种NSAIDs药理机制相似，都通过抑制环氧化酶(COX)的作用，阻止花生四烯酸转化为前列腺素(PG)而发挥解热、镇痛、消炎的作用。环氧化酶有两种同工酶形式，COX-1和COX-2。COX-1在几乎所有类型的细胞均有表达，被称为“看家酶”，参与多种生理功能的调节，COX-1相关的前列腺素与胃肠道黏膜完整性、血小板黏附性和胃酸分泌相关。COX-2在组织损伤或炎症状态下由细胞因子TNF-α、IL-1等诱导产生，由它介导合成的PG在炎症中发挥重要作用。肾脏方面，PG通过自分泌方式发挥局部调节作用。COX-1相关PG与肾脏血流量、肾小球滤过率关系密切，而COX-2主要影响盐和水的排泄，但两者作用有重叠。
按照对COX-1和COX-2的作用特点，NSAIDs又分为传统非选择性的NSAIDs和选择性COX-2抑制剂两大类。前者包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬等，后者包括塞来昔布、尼美舒利等。从理论上讲，选择性地拮抗COX-2，不仅可以有效地抑制炎症和疼痛，还不会干扰与COX-1相关的胃肠道黏膜保护作用、肾脏和凝血系统的正常功能。然而，研究资料显示，在选择性的COX-2抑制剂问世后，胃肠道出血风险有明显下降，但肾脏损害作用却没有明显的变化。
由NSAIDs导致的肾脏损害
由NSAIDs导致的肾脏损害，主要有3种类型：急性肾功能不全、急性间质性肾炎、慢性间质性肾炎和肾乳头坏死。
急性肾功能不全
临床特点 由血液动力学变化导致的急性肾功不全在NSAIDs使用中较少见，约占1%，多发生于少数具有高危因素的个体。包括：老年患者；有效循环容量不足致肾血流量下降，如充血性心力衰竭、肝硬化、脱水、低蛋白血症等；原有基础肾脏疾病，如慢性肾炎；合用某些影响肾脏灌注的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、襻利尿剂等。
绝大多数患者在使用NSAIDs 3～7天后出现急性肾功能下降，少数可于用药后24小时内发生。临床上一般表现为轻到中度的急性肾功不全，尿量减少或无明显变化，患者多无明显的临床症状。实验室检查可见血清尿素氮和肌酐轻度升高，肌酐清除率下降。停用NSAIDs后，环氧化酶活性可迅速恢复，故肾功能异常多为可逆的。极个别患者可能出现重度的肾功能损害，合并水钠潴留和高钾血症，需要行急诊透析治疗。
治疗和预防 一旦发生急性肾功能不全，应及时停用NSAIDs药物，纠正低血容量等易感因素，并注意观察肾功能和尿量的变化，多数患者在停药后肾功能可完全恢复。对上述具有肾损害高危因素的患者，应在密切监测肾功能的前提下，慎用NSAIDs，并注意避免低血容量的发生。
急性间质性肾炎(AIN)
临床特点 NSAIDs引起的AIN常于用药数天至数月后发生，可伴有皮疹、发热、淋巴结肿大等全身过敏反应，实验室检查显示无菌性白细胞尿、血尿、蛋白尿。重度患者可出现肾小球滤过率下降，发生急性肾功不全，并伴发肾性糖尿等肾小管功能的损害。
与药物过敏所致的AIN相比，NSAIDs诱导的AIN具有一定特点：发病与用药的间隔较长，可长达数月；全身过敏表现较少见，可无嗜酸性粒细胞增多等表现；部分患者可出现肾病综合征范围的大量蛋白尿。由于NSAIDs引起的AIN临床表现不典型，确诊常需要依靠肾活检。
AIN病理检查：①肾间质炎症：间质中有弥漫性淋巴细胞浸润，伴肾小管上皮细胞变性，可有嗜酸性粒细胞浸润或肉芽肿形成。②肾小球病变：多数病例表现为微小病变，免疫荧光阴性，电镜下上皮细胞足突广泛融合。也有膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)的病例报告。
治疗 停药后部分患者肾脏病变可自发缓解。若停药1～2周肾功损害无明显好转，或已呈现急性肾功不全和(或)肾病综合征的患者可考虑使用糖皮质激素治疗。一般采用中等剂量激素，可予强的松30～40 mg/日治疗。病情缓解后，逐渐减量，总疗程持续2～3个月。对激素反应不好的病例，可尝试环磷酰胺等免疫抑制剂治疗，但疗效不确切。肾功能急剧下降达到透析指征的病例，应及时行透析治疗。经上述治疗后，多数患者的肾脏病变可消退，少数老年或重症患者可遗留慢性肾功能损害。
慢性间质性肾炎和肾乳头坏死 由于长期、大量服用NSAIDs引起的一类肾脏病变，又称为“镇痛剂肾病”。本病的发生与服用NSAIDs的剂量和时长有关。通常认为，如服用阿司匹林每年＞2 kg或服用含有非那西汀的镇痛剂≥3年即可出现。女性发病率较高，为男性的6～7倍。
临床特点 起病隐匿，临床表现缺乏特异性，可出现无菌性白细胞尿、轻度蛋白尿(＜1.5 g/日)；肾小管功能异常较早出现，表现为尿浓缩功能障碍、肾小管酸中毒等；后期累积肾小球，血肌酐逐渐升高，缓慢发展为慢性肾功能不全，继而出现贫血和高血压。如发生急性肾乳头坏死，可出现肉眼血尿、坏死的肾组织和血块堵塞输尿管可诱发肾绞痛，甚至急性肾功能衰竭。与患者预后不良相关的因素有持续使用NSAIDs，肾功能下降，高血压控制不良，高尿酸血症控制不佳。
病理检查可见肾乳头凝固坏死，可伴钙化。肾小管萎缩、扩张，肾间质片状或弥漫纤维化伴少量单核、淋巴细胞浸润。肾小球可出现局灶节段性硬化或缺血改变。超声、CT等影像学检查表现为双肾萎缩、肾表面凹凸不平、肾乳头钙化。出现肾乳头坏死时，肾盂造影可见肾盏杯状结构破坏，出现环状影。
治疗和预防 本病尚无特效治疗方法，诊断后应停用NSAIDs药物，并按慢性肾脏疾病治疗原则处理。肾损害较轻者，停药后可望病情停止发展或得以恢复，较重者仍将进行性发展至终末期肾脏疾病。
本病的关键在预防，具体措施有：①尽量减小NSAIDs剂量、缩短使用时间；②老年人、肾病患者等高危人群要避免使用；③选择非NSAIDs类的止痛药，如曲马多。对原因不明的肾间质损害患者，询问病史时应注意了解有无慢性头痛或腰背、关节痛等和有无长期使用镇痛药的病史，有无消化道溃疡病史，从而判断是否存在镇痛剂肾病的可能。
对必须依靠NSAIDs长期治疗的患者，临床医师应重视药物相关的肾损害，指导患者合理用药，密切监测肾功，一旦发现肾功损害要及时停药和治疗，这对减少慢性肾衰竭的发生具有重要意义。
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