治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂的药动学研究进展

来源:用户上传      作者: 李德庆　张浩岩

　　[关键词]阿尔茨海默病；胆碱酯酶抑制剂；药动学
　　[中图分类号]R977.3[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）10（c）-005-02
　　
　　阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是以进行性加重的记忆认知功能减退为主要临床特点的中枢神经系统退行性疾病[1]，是导致老年人痴呆的常见原因[2]。随着社会老龄化发展，AD患者数量也逐渐增多。目前，开发治疗AD药物是基于AD患者脑内胆碱能神经元功能显著低下，导致中枢神经系统乙酰胆碱（Ach）水平降低[3~6]。乙酰胆碱酯酶（AchE）抑制剂药物是近几年的研究热点，也是目前最常用和有效的AD治疗药物[7]。该类药物主要通过抑制AchE的活性，阻止内源性Ach降解，提高脑内Ach的浓度，从而延长Ach对大脑中胆碱受体的作用，有效缓解和改善AD患者的学习记忆、认知功能。目前获得美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗AD的AchE抑制剂有：他克林（tacrine）、多奈哌齐（donepezil）、利斯的明（rivastigmine）、加兰他敏（galanthamine）；此外我国自行研制的用于治疗AD的天然药物石杉碱甲（huperzine A）已在国内上市[7]。本文讨论了这些药物的药动学性质，供临床用药参考。
　　
　　1 他克林[8~12]
　　
　　他克林是1993年第1个获美国FDA批准用于治疗轻中度AD的药物，是可逆性非选择性AchE抑制剂。口服后可吸收，但生物利用度及血浆峰值的个体差异较大。血浆半衰期（t1/2）约3 h，4次/d，口服给药。胃内容物可影响吸收率30%~40%；约55%的药物与血浆蛋白结合，首过效应明显，其肝内代谢产物为维那克林（velnacrine），亦具有药理活性。他克林可使血清茶碱浓度升高，可刺激胃酸分泌，对使用非甾体抗炎药的患者有引起胃肠出血的可能；西咪替丁可升高本品的血药浓度，而吸烟会降低其血药浓度。
　　他克林对神经系统的AchE和外周系统的丁酰胆碱酯酶（BuchE）缺乏选择性，可导致周围抑制和全身性副作用，部分患者出现血清氨基转移酶升高，其肝脏毒性与剂量无关。
　　
　　2 多奈哌齐[8~10]
　　
　　多奈哌齐是1997年第2个获美国FDA批准的可逆性AchE抑制剂。本品口服吸收良好，相对生物利用度为100%，约3~4 h达血药峰浓度。t1/2约为70 h，治疗开始后3周内达稳态血药浓度，饮食对本品吸收无影响。生物转化和尿排泄为消除的主要途径。老年人与年轻人相比，其t1/2几乎延长2倍。虽然与血浆蛋白结合率高达95%，但是与地高辛、华法林、呋塞米等高血浆蛋白结合率的药物无竞争性作用。体外试验显示，苯妥英钠、卡马西平、利福平可提高多奈哌齐的清除率，酮康唑和奎尼丁可抑制其代谢，但在临床上是否也有此效应尚不知晓。
　　多奈哌齐抑制AchE活性的强度是抑制BuchE活性的570倍，具有较高的选择性，对消化道和心脏中AchE没有显著的抑制作用，因此，多奈哌齐与他克林相比，不良反应相对较少，具有更好的安全性，但该药可引起心搏徐缓，有室上性心脏传导疾病患者慎用。
　　
　　3 利斯的明[8，10,12]
　　
　　利斯的明是毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物，属于第2代产品，于2000年获得美国FDA批准上市，是第3个用于治疗轻中度AD患者的可逆性AchE抑制剂。口服吸收迅速完全，成人单次口服3 mg几乎完全（＞96%）迅速吸收，血浆达峰时间（Tmax）为(0.83±0.26) h，t1/2为(0.85±0.12) h。与食物同服可使其Tmax延长96 min，峰浓度降低，曲线下面积增加近30%。与血浆蛋白结合力较弱（40%），易透过血脑屏障，主要通过AchE水解代谢，90%以上的代谢产物主要经肾脏排泄。多数肝脏细胞色素P450同工酶很少参与利斯的明的代谢，因此，本品与由这些酶代谢的其他药物间不存在药代动力学的相互作用，且未见与地高辛、华法林、地西泮发生药代动力学的相互作用。
　　利斯的明对中枢神经系统的AchE有选择性作用，对脑AchE的亲和力是对外周的10倍，对中枢AchE的抑制作用明显强于对外周的作用。动物实验表明，对皮层和海马的AchE抑制作用又强于其他脑部位。这种选择性作用使其更易集中于治疗AD的靶位脑区，不会导致皮层-小脑突触联系紊乱而出现明显的呼吸系统和锥体外系不良反应。
　　
　　4 加兰他敏[12 ~15]
　　
　　加兰他敏是从石蒜科植物中提取的一种生物碱，为竞争性可逆性AchE抑制剂，属于第2代产品，2001年获美国FDA批准用于治疗AD。1989年Mihailova等报道了本品在人体内的药动学研究结果。研究证明，皮下注射和口服有同样好的生物利用度。本品给药8~32 mg/d时，药动学呈线性相关，口服本品片剂每次4 mg，2次/d，t1/2为5 ~7 h，Tmax平均为0.5 ~1.0 h，蛋白结合率为20%，近50%的药物经尿排除，其中25%为原型药，20%代谢为O-脱甲基加兰他敏-葡萄糖醛酸苷，5%为N-脱甲基表加兰他敏，代谢为表加兰他敏或加兰他敏酮的少于2%。
　　加兰他敏对神经元中的AchE有高度选择性，抑制神经元及红细胞中AchE的能力要比抑制血液中BuchE的能力强50倍，在胆碱能高度不足区域如突触后区域活性最大。临床应用未发现心、肝、肾毒性，未见外周胆碱能神经亢进反应。
　　
　　5 石杉碱甲[8,12,16~18]
　　
　　石杉碱甲是我国学者从石杉属植物千层塔（Huperzia serrata）中分离到的一种生物碱，为强效可逆性AchE抑制剂，有中枢选择性。口服吸收迅速、完全，且分布广泛，易透过血脑屏障，且可选择性分布在大脑皮质、海马等与学习、记忆有关的神经通路区域。分布相半衰期为10 min，消除相半衰期为4 h，以原型及代谢产物形式主要经尿排泄。因有个体差异，一般应从小剂量开始，每日最多不超过0.45 mg。
　　石杉碱甲对AchE具有明显的选择性抑制作用，对体外大鼠脑皮质AchE的活力抑制作用实验表明，石杉碱甲对AchE活力的抑制作用强于他克林、加兰他敏和利斯的明，稍弱于多奈哌齐，但对血清BuchE产生抑制作用所需的浓度远大于多奈哌齐、他克林、利斯的明和加兰他敏。
　　
　　6 结语
　　
　　目前，AchE抑制剂主要用于治疗轻中度AD，并被视为是一种标准治疗[14]。这些药物都为小分子、脂溶性，可通过血脑屏障，但各具特点[11]。
　　美国FDA批准的现有AchE抑制剂还存在半衰期短、较严重的外周胆碱能系统副作用以及他克林在治疗过程中有40%左右肝毒性发生率等缺点，它们的临床应用前景受到限制[5,19]。
　　我国自行研制的石杉碱甲，化学结构独特，与美国FDA批准的同类AD治疗药物相比，石杉碱甲具有作用时间长，易透过血脑屏障，口服生物利用度高以及毒副作用低等多种优点[17,18]。目前该药已成为国内开展最成功和最有前途的治疗AD的药物[12]。
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　　（收稿日期：2007-08-12）

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