阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展

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　　摘要 失眠障碍是最常见的睡眠障碍，困扰着很多人的生活，目前对失眠障碍的治疗以苯二氮艹卓类药物应用最为广泛，但其不良反应较多，耐受性差。近年来，褪黑素受体激动剂成为治疗失眠障碍的研究热点，其代表药物有雷美替胺（也译为拉米替隆，Ramelteon）、他司美琼（Tasimelteon）及阿戈美拉汀（Agomelatine）等，本文综述了阿戈美拉汀的作用机制及其治疗失眠障碍的研究进展。
　　关键词 阿戈美拉汀;褪黑素;失眠障碍
　　The Development of Studies on Agomelatin to Sleep Disorder
　　Zhang Fan， He Hao， Mao Caiying， Li Xiaoxia， Lyu Xin
　　（Yunnan Psychiatry Hospital， Kunming 650224，China）
　　Abstract Insomnia disorder is the most common sleep disorder，which affects many people′s life.At present，benzodiazepine drugs are the most widely used in the treatment of insomnia disorder，but its side effects are more and the tolerance is poor.In recent years，melatonin receptor agonists have become a hot spot in the treatment of insomnia disorders，which represent the drugs of Remetimine（Ramelteon），Tasimelteon and Agomelatine，etc.This paper reviews the mechanism of Agomepratine and the progress in the treatment of insomnia disorders.
　　Key Words Agomelatin;Melatonin;Insomnia disorder
　　中圖分类号：R338.63文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2019.01.058
　　睡眠障碍中占绝大多数的疾病是失眠障碍，失眠障碍的治疗目前以药物治疗、物理治疗及认知行为治疗为主。药物治疗中以苯二氮艹卓类应用最为广泛，近年来有逐渐转向非苯二氮艹卓类药物的趋势，如带有镇静作用的抗精神病药和抗抑郁药的应用，其中褪黑素受体激动剂也成为研究治疗失眠障碍的热点。阿戈美拉汀是法国施维雅公司研制的新型褪黑素受体激动剂，2009年2月获欧盟批准上市用于成人抑郁症的治疗，此外它对失眠障碍的治疗亦广泛应用于临床，本文对阿戈美拉汀的作用机制及其治疗失眠障碍的研究进展作一综述。
　　1 失眠障碍的概述
　　1.1 失眠的定义
　　美国《精神障碍诊断与统计手册第五版》（DSM-5）将失眠障碍定义为：入睡困难或维持睡眠困难，并导致白天的功能损害，时间为每周至少出现3晚、持续3个月以上，且不伴有其他睡眠问题[1]。根据国外的调查显示，平均每3个成年人中就有一个人存在睡眠障碍[2]，而在中国，约45.5%的人被睡眠障碍困扰[3]。失眠是焦虑症、抑郁症、双相情感障碍等精神疾病发病的独立危险因素[4]。因此能有效治疗失眠障碍，且不产生滥用、次日认知功能损害等不良反应变得尤其重要。
　　1.2 失眠的药物治疗
　　目前失眠的药物治疗主要包括苯二氮艹卓类和非苯二氮艹卓类药物。其中以苯二氮艹卓类药物应用最为广泛，但它们有许多不良反应，包括认知障碍、耐受性、停药后恢复性失眠、车祸、跌倒、滥用和依赖性等[5]。近年来非苯二氮艹卓药物的研究越来越多，其中就包含了褪黑素受体激动剂，其在改善睡眠的同时，不会产生与催眠镇静药相关的不良反应[6]。
　　2 阿戈美拉汀与失眠障碍
　　2.1 褪黑素的代谢及生理作用
　　2.1.1 褪黑素的代谢 褪黑素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）是松果体分泌的一种内源性激素。松果体内褪黑素的生物合成包括以下几个步骤：松果体细胞从脑血管中摄取L-色氨酸，并通过5-羟化和脱羧将其转化为血清素;然后通过限速酶芳基烷基胺N-乙酰基转移酶将血清素转化为N-乙酰基-血清素，最后通过羟吲哚-氧-甲基转移酶转化为褪黑素。褪黑素合成后不储存在松果体中，而是扩散到血液中，迅速到达身体的各个组织。褪黑素由细胞色素P-450酶代谢，最终生成主要的尿代谢物6-磺胺基甲酰胺[7]。
　　2.1.2 褪黑素的生理作用 褪黑素仅在夜间释放，其已被证明能同步昼夜节律（白天的日照是抑制褪黑素分泌的因素之一），它能改善睡眠潜伏期、持续时间和质量，集中参与抗氧化、昼夜节律维持、睡眠调节和神经元存活[8]。这些作用主要是通过下丘脑视交叉上核（SCN）的反馈来完成，这种反馈由褪黑素受体——褪黑素受体1（MT1）和褪黑素受体2（MT2）介导。SCN被认为是哺乳动物大脑的中心生物钟，产生并协调整个身体的昼夜节律，包括松果体中褪黑素的合成节律[9]。褪黑素MT1和MT2受体在下丘脑视交叉上核（SCN）中浓度较高[10]，褪黑素通过激活SCN中的GABA能机制来抑制SCN神经元的放电，从而促进睡眠[11]。其中MT1与褪黑素的睡眠相关活性有关，MT2在褪黑素的时相移动活性中发挥更加重要的作用[12]。人类内源性褪黑素水平在自然睡眠前约2 h开始升高，5 h后达到峰值[13]，随着睡眠的持续，褪黑素的水平逐渐下降，最终导致了早晨的觉醒，而日间（觉醒状态）褪黑素几乎都保持在一个较低的水平。无论是年轻人还是老年人，失眠障碍患者夜间血浆褪黑素水平往往低于健康对照组[14]。褪黑素水平随着年龄的增长而降低，因此老年人更容易患上褪黑素水平不足相关的疾病[15]。 　　目前褪黑素已成功应用于治疗失眠障碍，以及治疗昼夜节律睡眠障碍;在健康人群中，褪黑素也能诱导睡眠，尽管催眠效果的最大影响因素仍为昼夜节律。同时，褪黑素能够显著减少基质金属蛋白酶（MMP）的表达以及抑制MMP的活性，进而减少缺血诱导的血脑屏障的损伤，褪黑素能在不同病理条件下通过抗炎、抗氧化应激途径对血脑屏障发挥保护作用[16]。但是，褪黑素作为镇静催眠药使用的一个主要阻碍在于其短暂的半衰期，其半衰期约为20～40 min，有时甚至更短，研发长效或缓释的褪黑素激动剂可以解决这一问题[17]。
　　2.2 阿戈美拉汀的作用机制
　　阿戈美拉汀是褪黑素受体激动剂和5-HT2c受体拮抗剂，其作用机制独特，目前推测其改善睡眠的作用是通过激动2个G蛋白偶联受体——MT1和MT2受体介导的，在昼夜循环的睡眠觉醒周期中起着不同的作用。阿戈美拉汀可以促进和维持夜间睡眠，并有助于白天保持警觉，睡前服用阿戈美拉汀会产生促进睡眠的褪黑激素的分泌，這种作用将远远超过或抵消其潜在的5HT2c受体拮抗所带来的抗催眠作用[18]。一项通过对64名平均年龄（45.0±11.7）岁，使用阿戈美拉汀的失眠患者长达6周的观察得出结论：阿戈美拉汀可减少失眠患者的情感障碍及改善夜间睡眠，观察期间所有患者均进行了夜间多导睡眠图监测，采用主观睡眠特征量表、睡眠呼吸暂停筛查问卷、艾普沃斯嗜睡量表，主观睡眠质量从（12.2±3.2分）提高到（14.7±4.2分），并持续改善;多导睡眠图显示总睡眠时间、睡眠第二阶段、第四阶段、REM睡眠时间以及睡眠效率指数均增加，睡眠延迟、觉醒次数和觉醒时间均有所减少[19]。Quera Salva等人的一项比较阿戈美拉汀和依他普仑的随机双盲研究发现，从第2周起，阿戈美拉汀比依他普仑显著降低了睡眠潜伏期[20]。
　　当然其对5HT2c受体的拮抗，使其有了抗抑郁的作用。一项研究指出，阿戈美拉汀在治疗重度抑郁障碍患者的过程中，表现出与文拉法辛类似的抗抑郁作用，而且能在治疗早期改善患者的主观睡眠，其效果优于文拉法辛[21]。在一项为期6周的随机双盲对照研究中，阿戈美拉汀在改善睡眠潜伏期和睡眠效率方面明显优于舍曲林，同时抑郁和焦虑症状也得到明显改善[22]。
　　英国精神药理学协会也提出对于55岁以上的失眠患者，褪黑素是首选治疗方法[23]。失眠障碍和重度抑郁障碍之间可能存在一些神经内分泌和临床上的相似之处（正因如此，有观点提出二者共病的概念），抑郁障碍患者出现异常的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）活性，而CRF过度激活可能导致了失眠障碍患者出现的过度觉醒[24]。由此看来，阿戈美拉汀治疗抑郁障碍及失眠障碍均有效，可能与上述机制相似有一定的关系。
　　阿戈美拉汀除了是一种有效的抗抑郁药及具有镇静催眠作用的药物外，同时还降低了与抑郁障碍相关焦虑的严重程度，并且与其他抗抑郁药不同，它对抑郁障碍患者的睡眠-觉醒节律具有显著的积极作用，而不影响白天的警觉性[17]。阿戈美拉汀的这种显著疗效可能是因为它的半衰期更长，与褪黑素受体的亲和力更强，以及对5-HT2c受体的额外拮抗作用[25]。然而，Atkin T等人指出褪黑素和同时结合MT1和MT2受体的药物只会改变诱导睡眠的时间，而不会对总睡眠时间或睡眠结构产生影响，与安慰剂比较，褪黑素对失眠的绝对疗效小于其他药物治疗[5]。
　　2.3 阿戈美拉汀的优缺点
　　阿戈美拉汀口服后吸收迅速且良好（>80%），然而，绝对生物利用度较低，且个体之间的差异很大，女性的生物利用度比男性高[5]。有研究表明阿戈美拉汀对性功能的影响较文拉法辛显著降低[26]，并且阿戈美拉汀的减药或停药反应较小[27]。
　　此外，阿戈美拉汀比起直接服用褪黑素来说，更易通过血脑屏障，到达靶器官——松果体，进而促进褪黑素分泌。而直接服用外源性的褪黑素更不容易通过血脑屏障，从而降低了其生物效应。
　　虽然褪黑激素改变生物节律的能力是众所周知的，但是褪黑素在治疗失眠障碍有效的证据不充分，褪黑素的长期疗效应在大规模、独立的随机对照试验中进行评估[28]。阿戈美拉汀上市后的临床经验表明：使用阿戈美拉汀的患者可能会出现血清肝酶水平的增加[29]，故欧洲药物管理局建议治疗开始前及治疗后的6周、12周以及12个月时，定期复查肝功能，并且阿戈美拉汀禁止用于肝硬化等肝损害的患者。
　　3 小结
　　阿戈美拉汀作为褪黑素受体激动剂的代表药物之一，其作用机制独特，通过激动MT1/MT2受体发挥对睡眠的促进作用;以及通过抑制5-HT2c受体起到抗抑郁作用。同时其不影响日间的觉醒性，而且其药物不良反应较苯二氮艹卓类及部分抗抑郁药物小，耐受性好，目前临床使用日益广泛，但是对于阿戈美拉汀长期的药物不良反应仍缺乏大规模的临床试验。
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