OSAHS发病机制的研究进展

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　　【摘 要】阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种常见的睡眠呼吸疾病，并且对医疗保健资源造成越来越大的负担。了解OSAHS的潜在致病机制定可以为临床提供合理的治疗策略。在本文中，我们从上气道解剖因素、肌肉因素、呼吸控制稳定性、睡眠微觉醒及肥胖这五个方面阐述OSAHS可能的发病机制。
　　【关键词】睡眠呼吸暂停低通气综合征；阻塞性；发病机制
　　阻塞性睡眠暂停低通气综合征（OSAHS）是一种以睡眠期间反复发作的上呼吸道完全或部分阻塞为特征的慢性呼吸睡眠疾患，最常见的症状是睡眠打鼾、呼吸暂停、白天嗜睡，这影响到10%和17%的中年（30-49岁）和年龄在50-70岁的男性以及3%和9%的中年、年龄较大的女性，对个人和公共健康造成了沉重的负担[1]。了解疾病的发病机制可以为临床治疗提供理论基础，本文就OSAHS的发病机制做一综述。
　　1 上气道解剖因素
　　OSAHS最关键病理生理学特征是在咽部水平上呼吸道与睡眠相关的塌陷，口咽部由软组织构成，无软骨及骨性支架，这是形成上呼吸道塌陷的解剖基础。并且睡眠期间的塌陷部位已被各种技术进行评估，这其中包括视频内窥镜检查、计算机断层扫描及MRI[2]。咽部塌陷的时机是在呼气结束时或吸气开始时发生。
　　在OSAHS患者中经常观察到包裹口腔的骨骼的异常。最常见的是上颌骨和下颌骨的发育不全或反向移位，这样的结果是上气道周围的舌头、软腭和软组织向后移位，撞击到管腔上，从而限制了口咽腔内的空间。与正常受试者相比，OSAHS患者即使在没有明显颅面畸形的情况下，下颌骨和上颌骨也会出现微妙的形态改变。舌骨的移位也可能参与OSAHS的发病机制[3]。舌骨下位移越多，呼吸暂停低通气指数越大。与大多数其他哺乳动物相比，人类的舌骨不附着于颈椎，但这是由于缺乏骨支撑，使得人类上气道更容易塌陷。
　　上气道软组织过量堆积是OSAHSA形成的重要因素，这其中包括扁桃体、舌、悬雍垂、软腭、咽脂肪垫、咽侧壁的肥大或炎症水肿，扩大的软组织可以减小上气道的直径，造成上气道狭窄。MRI研究表明，与对照组相比，上气道周围的软组织量增加，舌、咽侧壁和总软组织的体积越大，OSAHS的风险就越大，咽侧壁是最主要的累及部位，这似乎说明咽侧壁增厚是OSAHS患者的主要因素。除了上气道狭窄，上气道的长度在疾病发病机制中也可能起着重要作用，有研究进行头部测量结果表明，与非OSAHS人相比，OSAHS患者的咽部延长，这可能是通过增加上气道可折叠长度使上气道塌陷[4]。
　　鼻塞似乎是OSAHS的促发因素，因为鼻塞时鼻吸气阻力增大，这就需要更大吸气负压以维持充足气流，最终导致上气道内压力骤然下降及塌陷性风险增加。来自早期生理学研究的数据表明，上气道狭窄、打鼾、呼吸暂停可以通过低于大气压的鼻腔压力诱发。Kiely 等人研究了鼻内氟替卡松治疗患有轻度至中度OSAHS合并鼻炎的患者，结果显示OSAHS患者在鼻内皮质类固醇治疗后AHI显着降低了。然而，鼻中隔偏曲的手术矫正并不能持续缓解OSAHS，慢性鼻塞在阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机制中似乎起着次要作用。
　　临界关闭压（Pcrit）指的是维持上气道开放所需要的最低气道内压，可以反应上气道的塌陷程度，即咽部气道周围组织向气道内的压力大小。这一指标可以将上气道塌陷进行量化。研究表明，几乎所有OSAHS患者的Pcrit大于-5cmH2O，相比之下，正常对照组几乎没有Pcrit升高，并且随着P CRIT逐渐上升，临床上也观察到睡眠期间上呼吸道阻塞严重程度的增加，Pcrit轻度升高与打鼾有关，而Pcrit中度升高（-5-0cmH2O ）与睡眠障碍呼吸有关，其主要表现为阻塞性呼吸不足，随着Pcrit进一步增加，可观察到周期性阻塞性呼吸暂停[5， 6]。
　　2 肌肉因素
　　尽管解剖因素在OSAHS患者发病机制中起重要作用，但由于OSAHS仅在睡眠期间发生，因此还必须涉及神经肌肉因素。上气道肌肉的收缩能抵抗负压造成的塌陷， 从而保持上气道的开放。颏舌肌是咽部最大的扩张肌，也是人类最为重要的咽部扩张肌，主要的功能是伸舌，其收缩可以使口咽腔开放，保持上呼吸道通畅，因此頦舌肌异常可在OSAHS的发病中起着重要的作用。有研究显示，OSAHS患者在从清醒到非REM睡眠过渡后颏舌肌活动的下降幅度大于正常患者，表明这些患者不能维持必要的肌肉活动，保持呼吸道通畅，导致咽部塌陷。而在清醒状态下OSAHS患者颏舌肌中枢运动传导性增加， 而且这种增加与OSAHS的严重程度相关[7]。另有证据表明，OSAHS患者上气道肌肉I型、IIb型肌纤维减少，IIa型肌纤维增多，而I型肌纤维的抗疲劳能力最强，这样的结果是上气道肌肉的收缩力及抗疲劳性下降[8]。然而，有趣的是，这些结构和功能异常通过持续气道正压通气（CPAP）治疗完全正常化，这也许表明它们是疾病的后果。间歇性缺氧可能会导致OSAHS患者肌纤维转向更易疲劳的纤维类型。
　　3 呼吸控制稳定性
　　通气不稳定在OSAHS发病机制中的重要性是一个有争议的问题，当气管切开术后发生周期性呼吸并伴有中枢性呼吸暂停时，首次发现OSAHS患者存在通气不稳定。研究发现，与OSAHS较轻的患者相比，严重OSAHS患者的化学控制中心更不稳定，几年之后又有学者研究表明在将OSAHS患者与健康对照者进行比较时也有类似的发现[9]。环路增益表示负反馈环路的增益或通风控制系统灵敏度。高环路增益预示着通气控制不稳定，高环路增益可能通过下述机制导致OSAHS，二氧化碳即使发生细微波动，高环路增益也会引起呼吸机驱动增加，进而引起上气道负压迅速增大、塌陷性增加，最终导致气道关闭[10]。有研究已经证明环路增益只对某些睡眠呼吸暂停患者的呼吸暂停严重程度有显着影响，特别是那些咽部闭合压力接近大气压的患者，因此，仍然不确定呼吸中枢不稳定性是否在OSAHS发病机理中起多大作用。 　　4 微觉醒
　　以往的观点认为睡眠时微觉醒是OSAHS 呼吸道通畅的重建的重要机制，最初这一观点是由Remmers和他的同事提出，并且这一观点多年来被普遍接受。与化学和机械感受器反馈不同，流量的突然增加表明不连续机制存在，而并发微觉醒为这种不连续事件提供完美解释，有时，微觉醒可能是上气道重新打开的唯一方式，而这时微觉醒起到拯救生命的作用。然而，younes提出并证明微觉醒对于呼吸事件末气流的恢复不是必需的，其实验显示微觉醒与上气道打开存在时间上的差异性，有的在上气道打开前，有的在其之后，甚至在同一患者出现。Younes也提出，唤醒可能会增加环路增益，从而在呼吸过度减退期间导致周期性呼吸和上气道塌陷[11]。微觉醒在OSAHS的发病体制到底起多大作用还需进一步研究。
　　5 肥胖
　　肥胖被认为是OSAHS最重要的危险因素，有大型流行病学研究表明体重增加与OSAHS发生增加之间存在密切关联。肥胖可引起上气道软组织形态发生改变，如舌、软腭肥大、咽侧壁过多脂肪堆积等，咽腔横截面积减小，睡眠时引起上气道狭窄阻塞，有证据表明，与体重正常的OSAHS患者相比，伴有肥胖者上气道横截面积减小更明显，其位置主要位于软腭及其后方。并且，肥胖者颈部有过多脂肪堆积，这一因素加重上气道狭窄。肥胖还可引起腹部内脏脂肪的堆积，进而引起横隔上抬、胸壁运动减弱、上气道阻力增加等，最终导致肺活量减低、肺容量减少，这可能造成 OSAHS的发生。有研究表明肥胖患者上气道更易塌陷，这一特性使之更利于OSAHS发展。肥胖也存在着神经内分泌的改变，瘦素是肥胖基因的产物，主要是由脂肪细胞分泌产生，调节能量代谢、体重平衡及进食，肥胖患者血清瘦素水平明显升高。而有研究表明OSAHS患者瘦素水平升高，经持续性正压通气治疗后血清水平降低[12]。而OSAHS也可因睡眠紊乱、代谢异常加重肥胖。
　　睡眠呼吸疾病目前还是人们不为熟知的有待进一步开发新领域，这需要我们加强人群宣传及教育，让人们进一步熟知OSAHS，及时诊断治疗，可以避免并发症的发生。OSAHS给个人和公共健康造成也越来越重的负担，目前其发病机制尚未完全清楚，其发病机制可能是综合性的，上气道解剖因素是其发病的基础，肌张力异常在此基础上进一步发生，进而导致呼吸控制稳定性及微觉醒等其他机制的发生，而肥胖与OSAHA可相互促进发展。OSAHS的发病机制复杂，在今后的工作中还需要不断努力进一步了解其发病机制及相互作用，为临床治疗提供新方法。
　　（通讯作者：詹俊杰）
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　　作者简介
　　段亚坤（1991-），男，佳木斯大学耳鼻喉科在读研究生。主要研究方向为OSAHS发病机制。
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