三维打印复方丹参口腔崩解片的制备工艺及初步评价

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　　[摘要]目的 采用三维（3D）打印技术制备复方丹参口腔崩解片（ODT）及其初步评价。方法 以丹参、三七、冰片、乳糖、PVP K30、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅胶作为铺层粉末，以含2% PVP K30的乙醇水溶液为粘结剂。通过3D打印技术，制备复方丹参口腔崩解片，设定ODT半径5 mm，铺粉喷涂层高0.1 mm，打印层数30层。并检测口腔崩解片的崩解时限、硬度、质量、外观口感及内部结构特征等指标。结果 打印的复方丹参ODT半径为（5.1±0.1）mm，厚度为（3.2±0.2）mm。药片的平均质量为167.6 mg（RSD=3.40%），药片硬度为（1.72±0.20）kg。所制得片剂在1 min以内崩解，孔隙度高，外观及口感良好，微甜。扫描电镜观察结果提示，药片内部微观结构较均匀。结论 3D打印的复方丹参ODT孔隙度高，载药量高，工艺简易，崩解时限短，口感及外观良好。3D打印复方丹参口腔崩解片具有一定的可行性。
　　[关键词] 3D打印；复方丹参；口腔崩解片；崩解时限；硬度
　　[中图分类号] R932 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）4（c）-0048-04
　　Preparation technology and preliminary evaluation of Orally Disintegrating Tablets of Compound Salvia Miltiorrhiza by three dimensions printing
　　LI Yue-zhong1 TANG Liang1 YANG Ya-dong2 ZHANG Wen-yuan2▲
　　1. Institute of Health Food， Zhejiang Academy of Medical Sciences， Zhejiang Province， Hangzhou 310013， China； 2. Institute of Bioengineering， Zhejiang Academy of Medical Sciences， Zhejiang Province， Hangzhou 310013， China
　　[Abstract] Objective To prepare Orally Disintegrating Tablets （ODT） of Compound Salvia Miltiorrhiza by three dimensions （3D） printing technology and make a preliminary evaluation. Methods Salvia Miltiorrhiza， Panax Notoginseng， Borneol， lactose， povidone K30， mannitol， aspartame， and silicon dioxide were mixed and used as the printing powders， and alcohol aqueous solution containing 2% PVP K30 was used as the binder. ODT of Compound Salvia Miltiorrhiza was prepared by 3D printing technology. The ODT was set 5 mm in radius， 0.1 mm in coating layer height， and 30 layers in layer number. Then the disintegration time， hardness， weight， taste， appearance， and internal structure of the ODT were detected. Results The ODT radius of Compound Salvia Miltiorrhiza was about （5.1±0.1） mm in radius， the thickness was （3.2±0.2） mm. The average mass of the tablets was 167.6 mg （RSD=3.40%） and the hardness of the tablets was （1.72±0.20） kg. The prepared tablets disintegrated within 1 min， with high porosity， good appearance and taste， slightly sweet. The results of scanning electron microscopy indicated that the microstructure of the tablets was uniform. Conclusion The 3D printed ODT of Compound Salvia Miltiorrhiza has high porosity， simple process， short disintegration time， good taste and appearance. It shows that 3D printed ODT of Compound Salvia Miltiorrhiza is feasible to some extent.
　　[Key words] 3D printing； Compound Salvia Miltiorrhiza； Orally Disintegrating Tablets； Disintegration time； Hardness
　　隨着口腔崩解片（Orally Disintegrating Tablets，ODT）的优点越来越突出及其制备技术的不断完善，近几年中药口腔崩解片的研制已成为研究热点。ODT常采用直接压片法，药片的孔隙性差，影响崩解速度。需加入较多辅料以实现良好的崩解性及可压性，适于小剂量原料药物。三维（3D）打印能生成多孔结构，只需选择合适的粘结剂，将粉末粘合成形，无需加入过多辅料，适合于含大剂量原料药物，如中药制剂的制备。并可采用个性化剂量来满足患者的需要，是实现个性化医疗的重要手段[1]。但这项技术在制药行业仍处于起步阶段，其潜力尚未得到充分挖掘[2]。 　　复方丹参片收载于2015年版《中国药典》[3]，由丹参、三七、冰片3味中药组成，并与适当的辅料制成的复方制剂。具有活血化瘀，理气止痛之功效。用于治疗胸闷、心绞痛、冠心病、心肌梗死、心肌炎等[4-5]。因此，采用3D打印技术开发复方丹参口腔崩解片具有一定的临床价值。本实验将丹参、三七、冰片3D打印成复方丹参口腔崩解片，并对药片崩解时间、硬度及内部结构特征等指标进行了初步评价，现报道如下。
　　1仪器、试剂与试药
　　1.1仪器与试剂
　　3D打印机（LTY-200型，上海富奇凡机电科技有限公司）；片剂硬度计（PYS-1型，上海黄海药检仪器厂）；扫描电镜（SU8010，日本HITACHI公司）。乳糖（上海伯奥生物科技有限公司）；甘露醇（上海试剂一厂）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30，上海药用辅料厂）；阿斯巴甜（美国Nutrasweet公司）；微粉硅胶（浙江中维药业有限公司）。
　　1.2试药
　　丹参提取物（陕西信瑞生物科技有限公司，批号：XR-160923）；超细三七粉（河北美威药业股份有限公司，批号：160101）；冰片（南京泽朗生物科技有限公司，批号：20120219）。
　　2方法
　　2.1铺层粉末的配制
　　将“1.1”及“1.2”项下的丹参、三七、冰片、乳糖、PVP K30、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅胶作为铺层粉末，将所有铺层粉末（含药品、辅料）分别研细，放入55℃干燥箱中干燥1 h，过120目筛，使粉末粒径≤125 μm。混合粉末，将丹参提取物、超细三七粉、冰片、乳糖、PVP K30、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅胶的质量，分别以30.0∶9.4∶0.6∶15.0∶8.0∶35.0∶1.5∶0.5的比例混合。再经共研后，过120目筛备用。
　　2.2黏结剂的配制
　　将2 g PVP K30溶于100 ml 75%乙醇水溶液中，混匀，配制成黏结剂。
　　2.3设置3D打印工艺参数
　　设定药片半径5 mm，每层铺粉厚度0.1 mm，每层打印1次，打印次数30次，即共打印30层。
　　2.4 3D打印复方丹参口腔崩解片工作过程
　　通过数字控制设计模型，控制粉液3D打印机转发指令，将“2.1”项下配制的混合粉末通过铺粉装置铺于工作台（即粉床）上，打印喷头沿X-Y轴方向移动，通过喷射粘结剂将所选择的松散粉体粘结在一起，形成二维片层（图1）[6]；然后粉床向下移动0.1 mm（Z轴方向）。
　　上述操作逐层重复，每次打印一层，共打印30次，直到最后一层（第30层）打印完成，粘结成3D药片片剂。打印結束后取出药片，清除残留粉末。并将药片置于50℃干燥箱中干燥1.5 h，即得成品药片（图2）[7]。
　　2.5复方丹参口腔崩解片的初步评价
　　2.5.1外观观察及硬度测试 随机取6片，测量药片的直径、厚度，观察平整光洁度。采用电子分析天平称药片质量，进行重量差异检测。并使用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，即在片剂的径向施加压力使片剂破裂成两半时仪器上所显示力的大小。它反映了片剂的机械性能及粘结剂的结合强度。
　　2.5.2体外崩解时限测定 采用静态崩解法进行测定，随机取6片，每次测定1片复方丹参口腔崩解片，静置于装有2 ml水的10 ml小烧杯中，水温与小烧杯温度均为（37.0±0.5）℃，观察药片完全崩解且能全部顺利通过2号筛网的时间，即为崩解时间。
　　2.5.3口腔内崩解时间测定及口感检查 选6例健康志愿者，每人1片/次。在舌头中间放置1片复方丹参口腔崩解片，口自然闭上，舌头保持静止。当没有粗砂的感觉时，即为完全崩解，记录药片完全崩解时间。以志愿者服用口腔崩解片后的主观感受来评价片剂的口感与砂砾感情况。
　　2.5.4药片结构特征观察 将药片从径向切开，在真空下对横切面进行喷金处理，然后用扫描电镜观察药片内部结构特征。
　　3结果
　　3.1外观观察及常规测试结果
　　3D打印的药片半径（5.1±0.1）mm，厚度（3.2±0.2）mm，表面较为平整，色泽均匀，边缘较整齐（图3）。药片平均重量为167.6 mg（RSD=3.40%）。药片硬度为（1.72±0.20）kg。
　　3.2崩解时限及口感
　　药片体外崩解时间为（46.35±2.21）s。口腔内的崩解时间为（44.42±2.36）s，结果表明，药片体外与口腔内的崩解时间相近，片剂均能在1 min内崩解，符合中国药典要求。经过实验，这些药片的味道略甜，口感良好，无明显砂砾感。
　　3.3药片结构特征
　　通过扫描电镜观察，药片内部微观结构较均匀，呈现疏松多孔隙结构网络（图4）。
　　4讨论
　　传统制药技术通常以固定剂量进行大规模生产。长期以来，人们已习惯使用以同样的药物、同样的剂量治疗同样的疾病[1]。然而，在不同个体中，由于种族、性别、年龄、药物遗传学和药物动力学特征的差异，药物反应（包括药效和毒性）是有差异的[8]。因此，应该根据不同患者的差异使用不同剂量的药物进行治疗，实现个性化医疗服务。在传统技术无法充分发挥作用的情况下，现代制药工业正在寻找与开发新的制药技术，以弥补传统的制药技术的不足[9-10]。
　　常用的直接压片法需要高压缩压力来确保药片的足够强度。然而，压实过程尤其会影响到药片的微观孔隙结构，药片很难同时拥有较高的孔隙度与较高的机械强度[11]。压力越大，硬度越大，崩解时限越长。因此，采用直接压片法时，需添加有助于崩解的基质，辅料用量较大，导致主药含量低。随着主药量增加，崩解时间也延长。因此，直接压片法适于小剂量原料药物。如何在不牺牲机械性能的前提下，增加药片的主药含量及孔隙度是新的策略[12]。 　　3D打印技术有这个潜力，有可能改变药物的设计、处方和生产方式，使药物能够根据每个患者的需求量身定制[13]。3D打印与传统的制造工艺不同，作为一种平台技术，3D打印是灵活精确可控的，在复杂、多孔隙和特定几何图形产品、个性化产品和按需定制产品方面具有竞争优势[14]。这些优势为提高药物的可及性、安全性、有效性创造了机会[15]，并将彻底改变医疗保健行业[16]。3D打印制药与我国传统中药给药原则是相符合的，在实现个体化给药方面的独特优势，能够满足传统中药按个体特点开药方的要求。可实现中医辩证施治，一人一方的最佳治疗效果。且能够精准制备复杂中药复方制剂，与中药的“君臣佐使”配伍原则相符。因此，未来在中药的研发上采用3D打印技术，有望解决目前中药应用中存在的诸多问题，并且能在中药现代化和国际化进程中发挥推动作用。尤其是，3D打印的主要优点在于可生产小批量药物，每批药物都有特定的剂量、形状、大小和释放特性[17]。
　　粉液3D打印是将堆叠层用粘结剂而不是压力黏合在一起，因此有一个高度多孔疏松的网络，使得结构不那么紧凑，有利于药片的快速崩解。这是3D打印技术具有优势的主要原因。另外，3D打印片的赋形剂含有亲水性粘结剂PVP K30，在同样剂量的情况下，3D打印片崩解要比压缩药片快得多[1，18]。而且通过调整打印工艺参数（如药片的半径和层厚度）可以控制药物达到一定的剂量。3D打印药片制备过程简单重复、自动化程度高，这使得此技术非常适于口腔崩解片的制备。3D打印的ODT不仅为难溶性药物口服吸收困难的问题提供了新的解决思路，也为老年人、儿童及吞咽困难的特殊疾病患者的临床用药开辟了一条有效途径。
　　本实验3D打印的复方丹参ODT孔隙度高，载药量高，工藝简易，崩解时限短，口感及外观良好。这有助于提高特殊患者的依从性并提供其便利，药片可在口腔内迅速解体，以降低窒息的危险。表明3D打印能够提供制备ODT的新方法、新策略，适于ODT的制备。但本实验的3D打印片在重现性、精度及硬度上稍有所欠缺，需要在药物、辅料及粘结剂及其比例等方面作进一步调整，以提高药片的稳定性、重现性及硬度。本实验结果表明，通过3D打印技术制备口腔崩解片具有一定的潜力和可行性。但目前药物制剂3D打印主要仍处于实验室初步探索阶段[19]，3D打印药物制剂产业化研发成本较高，要将这种技术应用于工业化生产，面临许多挑战[20]，仍有很长的路要走。随着人类基因图谱的出现，可控的喷墨打印剂量有望为患者定制药物带来解决方案，并有望使个性化治疗成为现实。
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　　（收稿日期：2018-12-18 本文編辑：孟庆卿）
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