心肌损伤标志物辅助诊断病毒性心肌炎的Meta分析

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　　[摘要]目的 评价心肌损伤标志物辅助诊断病毒性心肌炎（VMC）的临床价值。方法 系统检索2012年12月～2018年3月中国生物医学文献数据库和中国知网等数据库有关心肌损伤标志物辅助诊断VMC的研究文献。文献质量评价采用NOS量表。结果 本研究共纳入9个研究。Meta分析结果提示，诊断为VMC的敏感性（SEN）为94%，95%可信区间为0.87～0.98，说明漏诊率为6%。特异性（SPE）為90%，95%可信区间为0.83～0.95，说明误诊率为10%。阳性预测值为9.8，95%可信区间为5.4～17.7，说明心肌损伤标志物辅助诊断VMC为阳性时，可疑患者诊断为VMC的可能性大。阴性预测值为0.06，说明心肌损伤标志物排除可疑患者为VMC的可能性大。诊断优势比为159，说明心肌损伤标志物辅助诊断VMC为阳性的机会是阴性的159倍。ROC曲线下面积为0.97，说明其诊断效能很高。结论 心肌损伤标志物确实有辅助诊断病毒性心肌炎的临床价值。还需要大量临床研究来证实这些结果。
　　[关键词]病毒性心肌炎;心肌损伤标志物;肌酸激酶同工酶;肌钙蛋白
　　[中图分类号] R542.21          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）2（a）-0011-04
　　[Abstract] Objective To assess the myocardial injury marker in clinical diagnosis of viral myocarditis （VMC）. Methods From December 2012 to March 2018， Chinese biomedical literature database （CBM） and China national knowledge network （CNKI） and other databases were searched systematically for the research literature on myocardial injury markers to assist in the diagnosis of VMC. Newcastle-Ottawa Scale （NOS） was used for literature quality evaluation. Results A total of 9 studies were included in this study. The results of meta-analysis indicated that the sensitivity （SEN） of VMC diagnosis was 94%， and the 95% confidence interval was 0.87-0.98， indicating that the rate of missed diagnosis was 6%. The specificity （SPE） was 90%， and the 95% confidence interval was 0.83-0.95， indicating that the misdiagnosis rate was 10%. The positive predictive value was 9.8， and the 95% confidence interval was 5.4-17.7， it indicated that when the myocardial injury markers assist in the diagnosis of VMC was positive， suspicious patients were more likely to be diagnosed with VMC. Negative predictive value was 0.06， it indicated that the possibility of myocardial injury markers excluding suspicious patients as VMC was high. The diagnostic odds ratio was 159， it indicated that myocardial injury markers were 159 times more likely to assist in the diagnosis of VMC positive than negative. The area under the ROC curve was 0.97， it indicated that the diagnostic efficiency was high. Conclusion Myocardial injury marker is indeed valuable in auxiliary diagnosis of viral myoarditis. But much more studies are needed to approve these results.
　　[Key words] Viral myocarditis; Myocardial injury marker; Creatine kinase isoenzyme; Troponin
　　病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是一种由柯萨奇B组病毒、埃克病毒、微小病毒B19、人类疱疹病毒6、腺病毒等病毒感染引起的心肌炎症，是儿童和青少年发生心源性猝死的主要原因[1]。人感染这些病毒后的结局并不一致，90%左右的患者呈现出显性感染，1%～5%的患者已证实可发展为VMC。目前VMC诊断的金标准是心肌活检，但临床应用受限，因此病史采集和实验室检查在VMC诊断中仍然较为重要。在实验室检查中，生化检查占有重要地位。VMC急性发作期伴随肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、肌钙蛋白（cardiac troponin I，cTnI）的升高。诸多研究证实了心肌损伤标志物的升高对VMC的诊断价值。因此，本文收集2012年12月～2018年3月国内应用CK-MB和cTnI联合辅助诊断VMC的研究文献，采用系统综述和Meta分析方法分析，为临床VMC的诊断提供循证依据。 　　1资料与方法
　　1.1研究资料
　　1.1.1研究对象  系统检索2012年12月～2018年3月中国生物医学文献数据库和中国知网等数据库国内应用CK-MB和cTnI联合辅助诊断VMC的研究文献。
　　1.1.2纳入标准   ①年龄和性别无特殊要求;②住院患者接受CK-MB和cTnI检查，并能清楚叙述病情;③能获得心肌损伤标志物独立筛查VMC的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）、真阴性值（TN）等原始数据。
　　1.1.3结局指标  阴性似然比（-LR）、诊断比值比（DOR）、敏感性（SEN）、特异性（SPE）、阳性似然比（+LR）。
　　1.1.4排除标准  ①检测指标不明确;②资料不全或分析方法不符合要求;③原始数据不能用;④会议报告、评述、综述等;⑤题目涉及心肌损伤标志物和VMC，但内容并不相关;⑥无法获得全文。
　　1.2文献检索策略
　　以“病毒性心肌炎”、“心肌损伤标志物”、“肌酸激酶同工酶”、“肌钙蛋白”作为关键词，检索中国生物医学文献数据库（CBM）和中国知网（CNKI），查找2012年12月～2018年3月关于应用心肌损伤标志物辅助诊断VMC的研究。
　　1.3文献筛選、资料提取和质量评价
　　由两位研究人员独立获取文献，并根据纳入和排除标准进行文章的筛选，如存在异议，则请第三位研究人员进行上述操作。筛选出的目标文献由研究人员提取相关资料，包括作者、年份、TP、FP、FN、TN。文献质量评价采用（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表进行评价[2]。NOS量表主要是通过研究人群选择、暴露因素和组间可比性3方面对文献进行评价。若得分≥8分，则认为该研究的质量很好[3]。
　　1.4统计学方法
　　运用Stata 13.1进行Meta分析。若I2≤50%，P>0.05，则无统计学异质性，应采用固定效应模型进行分析;若I2≥50%，P<0.05，则有统计学异质性，应采用随机效应模型进行分析。用Egger检验发表偏倚，以P<0.05为差异有统计学意义。用HSROC曲线拟合诊断性试验曲线，合并统计量;发表偏倚运用Deek′s Funnel Plot分析;绘制森林图和ROC曲线。
　　2结果
　　2.1文献检索结果
　　初步检索文献共110篇，排除2篇个案报道和3篇综述类文章，再排除96篇与研究目的不相符的文章，最终获取9篇符合要求的文献[1，4，5，6，7，8，9，10，11]，共1343例患者。筛选流程见图1。
　　2.2纳入文献的基本特征和文献质量评价
　　纳入研究的基本特征见表1。纳入文献进行NOS量表评分，分值均为8分及以上，说明文献质量为可（表2）。
　　2.3 Meta分析结果
　　心肌损伤标志物辅助诊断VMC的SEN为94%，95%可信区间为0.87～0.98，说明漏诊率为6%。SPE为90%，95%可信区间为0.83～0.95，说明误诊率为10%。阳性预测值为9.8，95%的可信区间为5.4～17.7，说明心肌损伤标志物辅助诊断VMC为阳性时，可疑患者诊断为VMC的可能性大。阴性预测值为0.06，说明心肌损伤标志物排除可疑患者为VMC的可能性大。诊断优势比为159，说明心肌损伤标志物辅助诊断VMC为阳性的机会是阴性的159倍。ROC曲线下面积为0.97，说明其诊断效能很高。对9篇文献进行Deek′s发表偏倚评估，P=1，说明各文献质量无明显差异，可进行荟萃分析（图2）。森林图提示，SEN合并的统计量Q=60.88，I2=88.86%，SPE的统计量Q=77.10，I2=89.62%（图3）。ROC曲线下面积（AUC）=0.97，诊断效能高（图4）。
　　3讨论
　　VMC是由病毒感染引起的以心肌非特异性间质性炎症为主要病理改变的心肌炎。临床表现各异，常表现为畏寒、发热、咽喉疼痛，咳嗽等症状。这与上呼吸道感染相似。因此该病易误诊为上呼吸道感染。随着病情的加重，心肌细胞会进一步坏死、凋亡。这对心肌细胞是一次沉重的打击，可诱发恶性心律失常，甚至死亡。目前CK-MB、cTnI等心肌损伤标志物对心肌损害的辅助诊断作用大，可反映心肌损害的严重程度[12]。CK-MB主要存在于横纹肌中，如果心肌受损，其将在短时间内升高，升高持续时间较短[13-15]。cTnI对于心肌损害的诊断和预后评估同样具有重要意义[16-19]。罗玉兰等[18]认为动态心电图对于病毒性心肌炎也有辅助诊断价值。
　　本文收集2012年12月～2018年3月关于应用心肌损伤标志物辅助诊断VMC的研究。符合研究目地的9篇研究进行Meta分析。最终结果显示心肌损伤标志物辅助诊断VMC的SEN为94%，SPE为90%，换言之，误诊率为10%，漏诊率为6%。心肌损伤标志物辅助诊断VMC为阳性时LR为9.8，即诊断为VMC可能性大;心肌损伤标志物辅助诊断VMC为阴性时LR为0.06，即排除VMC可能性大。ROC曲线结果显示，AUC为0.97。这说明心肌损伤标志物的诊断效能较高，DOR为159，说明心肌损伤标志物辅助诊断VMC的准确性较高。心肌损伤标志物辅助诊断VMC的SEN变化范围不大（0.87～0.98）。这说明心肌损伤标志物辅助诊断的稳定性较好。综上所述，诊断VMC并非一定要做心肌活检，心肌损伤标志物的诊断效能也许可替换心肌活检。其具有快速、便捷、无创等特点。
　　心肌损伤标志物辅助诊断VMC具有高敏感性和高特异性。本研究纳入文献均为国内文献，研究质量相对较低，会影响分析结果。此外，还需要更多大型临床研究验证和丰富这类数据库。
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　　（收稿日期：2018-07-31  本文编辑：孟庆卿）
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