治疗胃癌常见中药成分及其作用机制研究进展

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　　【摘 要】胃癌是消化系统常见恶性肿瘤，全球范围内其发病率及死亡率均位居恶性肿瘤前列，严重威胁人类健康。目前临床上早期胃癌的治疗是以手术切除为主的综合治疗，而进展期或晚期胃癌的治疗是联合化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、中药治疗等治疗手段的姑息性治疗。由于抗肿瘤中药活性成分是天然提取所得，具有多靶点抗肿瘤、提高患者生存质量及副作用小等优点，近年来受到国内外学者的关注及研究。本文综述了在胃癌领域中医药的临床应用状况，以及抗胃癌中药活性成分的可能分子作用机制研究进展。
　　【关键词】胃癌;中药;机制
　　Abstract  Gastric cancer is a common malignant tumor of the digestive system，and its morbidity and mortality rank in the forefront of malignant tumors worldwide， which is a serious threat to human health. Currently， the treatment of early gastric cancer in clinical practice is a comprehensive treatment based on surgical resection， while the treatment of advanced or advanced gastric cancer is the palliative treatment combined with chemotherapy， radiotherapy， targeted therapy， immunotherapy， and traditional Chinese medicine treatment. As the active ingredients of anti-tumor traditional Chinese medicine are obtained by natural extraction， it has the advantages of multi-target anti-tumor， improving the quality of life of patients and little side effects.In recent years，it has attracted the attention and research of domestic and foreign scholars.This paper reviews the clinical application of traditional Chinese medicine in the field of gastric cancer， as well as the research progress of the possible molecular mechanisms of the active ingredients against gastric cancer.
　　Key words： gastric cancer， traditional Chinese medicine， mechanism
　　【中图分类号】 R365 【文献标识码】 B【文章编号】 1672-3783（2019）05-03-192-01
　　胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，现每年全球新增病例逾90万例，约占新发癌症病例的9%，在世界范围内与肿瘤有关的死亡原因中排名第二。近年来西方国家胃癌的发病率在持续下降，但是在亚洲依旧保持较高水平[1]。据报道，在全球新发病例中大约42%在中国，且明确诊断时多已经是进展期，占80%以上。中国胃癌五年生存率仅有40%，我国每年胃癌死亡人数约占全球该病死亡总人数的25%，因此，胃癌严重影响了我国国民的健康[2]。目前临床上早期胃癌的治疗是以治愈为目的、以手术切除为主的综合治疗，而进展期或晚期胃癌的治疗是联合化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、中医中药治疗等治疗手段的姑息性治疗。
　　中药是指以中医药理论为指导的应用于临床的天然药物及其加工代用品，是我国劳动人民长期生活和医疗实践中的智慧结晶，主要来源于天然药，包括植物药、动物药、矿物药等。抗肿瘤中药具有多靶点抗肿瘤、不良反应小、不易产生耐药性等优点，在临床胃癌治疗过程中可与西医治疗手段相结合，相辅相成，能缓解部分胃癌患者的临床症状，减轻放、化疗的毒副反应，提高治疗率，改善患者预后，近年来逐渐受到国内外学者的关注及研究，并部分应用于临床。现将近年来临床上用于治疗胃癌的常见中药有效成分及其作用机制总结如下。
　　1 香菇多糖
　　香菇多糖最早由日本科学家研制，它是从真菌香菇的子实体中提取、分离、纯化的一种β-1， 3葡聚糖，分子式为（C6H10O5）n，在体外具有广泛的生物学活性：有抗肿瘤、免疫调节、抗衰老、抗辐射、抗病毒、降血糖等[3]。
　　香菇多糖的抗肿瘤作用机制主要是其免疫调节生物学活性，它能够提高机体免疫功能，抑制肿瘤多糖生物反应器的调节作用，同时与抗肿瘤化疗药物有协同增效的作用[4]。王嵘等研究表明[5]，香菇多糖可以作用于SGC-7901胃癌细胞株细胞周期S期而抑制其生长，通过影响ERK1 /2蛋白激酶的磷酸化水平调节基因表达，在一定程度上阻滞促进肿瘤细胞异常增殖的信号通路，从而影响细胞的增殖。另外其他研究表明香菇多糖与抗肿瘤药物联合应用，一方面可增强化疗疗效、减少化疗毒副反应，同时还能改善患者生存质量。同时有研究证明香菇多糖聯合化疗治疗胃癌与单纯化疗比较疾病缓解率无显著性差异，但可提高患者生活质量，对改善症状、减轻化疗毒副反应方面效果比较明显，对骨髓造血系统亦有一定保护作用，同时香菇多糖能够增强机体免疫功能。 　　2 β-榄香烯
　　β-榄香烯是由我国学者于20世纪70年代最先发现，该活性单体从传统中药姜科植物温莪术中提取所得，其化学名称为： 1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙基环己烷，国内外学者研究表明，β-榄香烯具有广谱抗肿瘤效应，其主要抗肿瘤机制有：直接杀伤肿瘤细胞、诱导细胞凋亡、诱导分化、细胞周期阻滞、抑制信号转导及抑制血管生长等。
　　2.1 直接杀伤胃癌细胞
　　顾喜喜[6]等研究发现，榄香烯对胃癌SGC-7901 细胞株的抑制作用具有药物剂量依赖性，在一定剂量范围内随着药物浓度增加，榄香烯诱导细胞凋亡或坏死数目增多，当药物浓度在0.01-0.05mg/ml时，以诱导细胞凋亡为主，当浓度≥0.1mg/ml时以细胞坏死为主要表现。可见榄香烯抗肿瘤作用方式为在治疗剂量较高时可引起肿瘤细胞坏死，从而直接杀伤瘤细胞。
　　2.2 诱导胃癌细胞凋亡
　　研究表明Pak1（p21-activatedprotein kinase 1）和ERK可在胃癌细胞中过度表达和活化，具有维持和促进肿瘤细胞生长和存活的功能[7]。PAK1IP1 是 Pak1的负性调节蛋白，可与Pak1 的 N 端结合区特异性结合，从而抑制 Pak1 及其下游的 ERK 信号分子的活化，负性调节肿瘤细胞的生长和存活。而β-榄香烯能够上调胃癌细胞 PAK1IP1的表达而抑制其生长和存活[8]。人体中存在两种相反作用的凋亡蛋白：抑制凋亡蛋白和促进凋亡蛋白，二者存在的比例可一定程度上决定细胞是否发生凋亡。韩莹[9]等应用β-榄香烯作用于人胃癌细胞株SGC-7901，发现可以上调SGC-7901中促进细胞凋亡的Bax蛋白表达，下调抑制细胞凋亡的Bcl-2蛋白表达，两种蛋白存在比例失衡，从而促进细胞凋亡，且这两种蛋白的表达对β-榄香烯的浓度具有一定的依赖性。赵晓晓[10]等研究发现β-榄香烯可能通过抑制Pak1/ERK信号通路的活化，调控Bcl-2、Bax及Caspase-3等凋亡相关蛋白的表达，从而抑制胃癌细胞增殖、促进胃癌细胞凋亡，而其抗肿瘤剂量对正常胃黏膜细胞无明显的毒副作用。β-榄香烯可能作为治疗胃癌的有效药物，在胃癌治疗方面具有不可忽略的应用前景。
　　2.3 抑制胃癌细胞多药耐药
　　临床应用榄香烯联合化疗治疗化疗耐药的胃癌患者，发现榄香烯联合化疗可逆转晚期胃癌对化疗药物的耐药性，且β-榄香烯在体内、外均具有抑制对5-Fu 耐药的胃癌细胞生长作用。傅庭焕等[11]实验研究发现β-榄香烯可以明显抑制胃癌细胞株SGC7901和胃癌ADR耐药细胞株SGC7901/Adr 的生长，且抑制作用呈剂量依赖关系，SGC7901/Adr细胞对β-榄香烯不具有耐药性。同时发现，β-榄香烯可能通过增加细胞内ADR的蓄积，诱导PARP裂解及降低P-gp的表达，从而部分逆转SGC7901/Adr 细胞对ADR的耐药性。
　　2.4 抑制肿瘤血管生成
　　胃癌干细胞样细胞在肿瘤血管生成中扮演十分重要角色，而Notch-1为最有可能参与这个过程的分子之一，β-榄香烯可通过靶向Notch-1，降低胃癌干细胞样细胞的肿瘤血管生成作用。β-榄香烯发挥抗肿瘤作用是通过抑制SGC7901 胃癌细胞株的COX-2基因，抑制其下游产物PGE2的表达，使VEGF表达下调，从而抑制肿瘤血管生成作用，实现治疗效果。
　　3 复方苦参注射液
　　复方苦参注射液是从我国传统中药：苦参、白土苓、山慈菇、五灵脂中提取纯化加工而成的静脉注射制剂，临床应用广泛，主要用于中晚期恶性肿瘤患者的治疗，相关研究发现其具有抗肿瘤疼痛、止血以及抗炎、抗渗出、抗纤维化等作用，对于各种实体瘤有显著的抑制作用，且毒副反应轻微;还可以减轻放化疗对多种脏器损伤，作为重度癌痛及癌症患者的辅助用药，能够显著改善生活质量。
　　复方苦参注射液各成分功能不同，苦参具有清热、燥、湿功效，白土茯苓具有清热解毒作用，临床上可较好地缓解和减轻药物的热毒性，联合化疗药物治疗恶性肿瘤，可以有效减轻毒副作用。相关研究表明，苦参可以抑制人胃癌细胞株SGC-7901的生长，该作用呈时间和剂量依赖关系，并且在一定剂量范围内，其抑制作用随着药物浓度升高也逐渐增强。通常在作用24h后，即可降低 CXCR4 m RNA、VEGFm RNA等的表达，使细胞浆内 CXCR4 蛋白表达减少，同时抑制胃癌细胞分泌VEGF。实验结果显示[12]， 复方苦参注射液能同时抑制VEGF和CXCR4等与肿瘤血管生成相关因子的表达， 从而加强了抗肿瘤血管生成的作用强度，使得临床症状缓解。苦参中同时含有苦参碱、氧化苦参碱、脱氧苦参碱等多种活性抗癌成分，临床证明，其具备良好的镇痛作用，主要用于轻中度癌痛，其次也可作为重度癌痛患者的辅佐药物， 一般情况较差、晚期或终末期患者的癌痛，该药尤其适用，故有“绿色杜冷丁”之称。
　　综上，复方苦参注射液治疗胃癌的机制具有诱导胃癌细胞分化和促凋亡，也能直接杀伤肿瘤细胞，同时具有抑制肿瘤新生血管形成，降低放化疗所致的毒副作用，减轻患者癌痛症状，明显改善患者免疫功能，增强体质等[13]。
　　4 四君子汤
　　四君子汤取自人参、白术、茯苓、甘草4种中药，具有补气健脾、扶正固本的功效。现研究发现，四君子汤可预防和治疗胃癌，能减轻放化疗所致的毒副反应，增强机体的免疫力，改善症状，延长生存期，提高癌症晚期患者的生活质量[14]。孙图祥等[15]研究发现四君子汤含药血清和洛铂联合使用对人胃癌细胞株SGC-7901具有细胞周期G1/S期阻滞作用，且作用效果呈剂量依赖。后又进一步深入研究，应用四君子汤含药血清与稀释后的洛铂溶液作用人胃癌细胞株 SGC-7901，結果发现四君子汤含药血清与洛铂联合使用明显下调Bcl-2表达、上调Bax表达，而对p53影响不明显，提示其诱导凋亡的机制可能与下调Bcl-2表达、上调Bax表达相关，并非依赖于p53途径。 　　5 参芪扶正注射液
　　参芪扶正注射液含有补气药物黄芪、党参等，是纯中药制剂，具有补虚益气、扶正固本的功效，对心、肝、肾功能具有保护作用[16，17]。其中黄芪的主要成分是多糖，能够提高机体免疫细胞和骨髓细胞的活性、增强机体免疫功能、可有效预防、改善因化疗导致的骨髓功能抑制、使骨髓巨核细胞和网织红细胞的功能状态尽快恢复正常。党参的主要成分人参皂苷组成，研究提示能够缓解化疗引起的免疫抑制现象，其可能的机制是通过增强免疫脏器的功能，提高脾脏等的NK细胞和T细胞的转化，从而实现该功能。
　　有研究[18]发现参芪扶正注射液辅助治疗晚期胃癌患者，可减轻化疗过程中不良反应，减轻血液学毒性及恶心、呕吐症状，明显改善患者生活质量，并具有一定增效作用。临床发现对于晚期胃癌患者，参芪扶正注射液联合恩度疗效比较确切， 降低不良反应， 改善患者免疫功能与生活质量。还有学者研究发现参芪扶正注射液可显著影响adherens junction（黏着连接）及focal adhesion（黏着斑） 等信号转导通路，这些信号通路与肿瘤细胞黏附和转移潜能相干，进而显著抑制信号通路下游Tn-C等多个重要的相关基因的表达，最终可能实现发挥抑制肿瘤细胞转移的作用，后研究表明参芪扶正注射液能显著抑制胃癌MGC-803细胞的侵袭能力，其抑制肿瘤侵袭的分子机制之一可能是下调细胞外基质蛋白Tenascin家族中成员有Tn-C的表达。
　　6 康艾注射液
　　康艾注射液主要以黄芪、人参、苦参素等传统药物为主要原料提炼加工而成的纯中药静脉制剂，不仅有固本扶正、补虚益气的功效，而且具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、改善机体营养状况、增强免疫能力及改善晚期肿瘤患者生活质量等多种作用。有研究[19，20]研究发现康艾注射液与化疗药物多西紫杉醇及顺铂联合应用时可减轻化疗药物的血液学毒性，防止化疗引起的白细胞计数较大幅度的降低; 还可以在一定程度上促进患者免疫功能的恢复，降低不良反应，提高化疗的耐受性，促使患者顺利完成治疗周期。另外相关研究还发现康艾注射液具有镇痛和抗炎作用，能够在一定程度上缓解肿瘤引发的骨性疼痛。
　　7 结语
　　中医中药是我国历史悠久的优秀传统文化遗产，且我国的中药资源丰富，如何将其有效利用，造福于广大胃癌患者乃至所有肿瘤患者，是我们医药工作者所面临的亟待解决的问题。相信随着科学技术日新月异的发展进步，对中医药的研究不断深入，越来越多的传统中医药会在胃癌治疗方面发挥更大作用，在人类战胜恶性肿瘤斗争中向前更进一步。
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