人致病沙门菌流行趋势与耐药情况的研究进展

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　　[摘要]沙门菌可分为伤寒沙门菌与非伤寒沙门菌（NTS）。伤寒沙门菌感染是部分地区的地方病，发病率区域差距大，在高收入地区，发病率趋于稳定或呈下降趋势。NTS的发病率随区域的不同而有较大差异，但其造成的疾病负担呈上升趋势。沙门菌感染的主要治疗手段是抗生素，但随之而来的耐药问题不可避免，沙门菌的耐药率正逐渐上升，耐药谱也逐渐增宽。本文对人致病沙门菌的流行趋势及耐药情况的变化进行综述。
　　[关键词]沙门菌；流行病学；耐药；进展
　　[中图分类号] R378.23 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（b）-0041-04
　　[Abstract] Salmonella is divided into Typhoid salmonella and non-typhoid salmonella. Typhoid salmonella infection is endemic in some areas， and the incidence varies greatly among different areas. In high-income areas， Salmonella infection rates are stable or declining. The incidence of non-typhoid salmonella varies greatly in different regions， but the burden of disease caused by non-typhoid salmonella is increasing. The main treatment of Salmonella infection is antibiotics， but the problem of drug resistance is inevitable. The drug resistance rate of Salmonella is gradually increasing， and the drug resistance spectrum is gradually broadening. This article reviews the epidemiological trends and drug resistance changes of human pathogenic Salmonella.
　　[Key words] Salmonella； Epidemiology； Drug resistance； Advance
　　沙门菌是一种常见的人兽共患病原菌。沙门菌感染是世界性的常见病与多发病，尤其在中低收入地区，疾病负担更高。人致病沙门菌通常存在于患者及带菌者的肠道、血液、粪便和胆囊中。抗生素的应用对控制和预防沙门菌感染发挥了巨大作用。但随着抗生素的滥用，其耐药率逐渐上升，耐药谱逐渐增宽。了解沙门菌感染的流行趋势及耐药情况有助于沙门菌感染的控制。本文就沙门菌感染的流行趋势及耐药情况进行综述。
　　1沙门菌的流行趋势
　　沙门菌是一类条件性细胞内寄生的革兰阴性肠杆菌，菌型多抗原复杂。已确认的血清型有2500个以上，其中许多血清型能在人和动物之间交叉感染[1]。
　　伤寒杆菌是许多中低收入国家社区获得性血流感染的主要菌型。伤寒杆菌和副伤寒杆菌A、B、C型可统称为伤寒沙门菌，而其他血清型可归类为非伤寒沙门菌（NTS）。以下沙门菌的流行分析主要针对常见的沙门菌菌型，选取资料相对完整具有代表意義的区域发病率进行流行趋势分析。
　　1.1伤寒杆菌感染情况
　　近年来，许多地区伤寒杆菌的发病率显示广泛下降趋势，但在监测和发布数据方面存在较大差异。撒哈拉以南非洲、东亚及太平洋地区的发病率普遍较高，在这些地区，伤寒和副伤寒是区域的地方病。北美、欧洲和中亚等地区的发病率较高，但随时间推移呈下降趋势。
　　1.1.1流行呈上升趋势地区 ①撒哈拉以南的非洲，加纳伤寒发病率由2000年的60/10万上升至2008年的400/10万。马拉维布兰太尔在2010～2013年的发病率急剧上升，从过去10年相对稳定的5/10万暴增至2013年的200/10万，存在暴发流行。②东亚及太平洋地区，中国伤寒发病率区域差距大，从2004年的10/10万（广西省）上升到1850/10万（云南省玉溪市红塔区）。柬埔寨从2006年的59/10万上升至2011年的112/10万。③中东，伊拉克自1994年以来总体呈上升趋势，2001年最高达196/10万[2-3]。
　　1.1.2流行呈下降趋势地区 ①南亚，斯里兰卡发病率从2005年的9.5例/10万人下降到2014年的3.5/10万。区域差异大，部分地区发病率较高，2003年，巴基斯坦Karachi伤寒感染率为400/10万。②撒哈拉以南的非洲，1997～2004年，毛里求斯发病率在0.1/10万～0.6/10万波动。2003～2014年，南非的发病率波动于0.1/10万～0.3/10万。③东亚及太平洋地区，受多重因素影响，发病率区域差异极大，高收入国家或地区，如澳大利亚、日本、新西兰、新加坡、韩国及中国台湾地区，自1990年开始发病率持续低于1/10万。2003～2014年，泰国由8.44/10万降至2.92/10万。④拉丁美洲，智利由1978年的121/10万降至2014年的0.4/10万。古巴发病率自来较低，1993年每10万人中约2.3例，而自2007年以来没有任何病例报告。⑤欧洲和中亚地区，发病率均低于0.4/10万。⑥北美，美国伤寒发病率从1918年全国的50/10万下降至1983年的0.2/10万[2-3]。
　　1.2副伤寒杆菌感染情况
　　副伤寒沙门菌最常见的血清型为副伤寒A，其次分别为副伤寒B、副伤寒C。1995～2013年，中东和北非副伤寒发病率从未超过1.3/10万；拉丁美洲副伤寒发病率波动最大，1983～1987年，从0上升至770/10万；欧洲和中亚地区的发病率最低，2001～2014年均低于0.1/10万[2]。某些地区副伤寒发病率随着伤寒发病率的降低而出现上升的趋势，相关研究显示，我国广西地区伤寒病例构成比从1999年的93.1%下降到2004年的60.0%，而副伤寒病例的构成比从1999年的6.9%上升到2004年的40.0%[4]。 　　1.3 NTS感染情况
　　NTS的宿主范围和流行病学各不相同，导致血流感染和严重人类疾病的倾向也各不相同。2010年，NTS估计造成约340万例隐性感染和68.1万例死亡，其中57%的疾病和死亡发生在非洲[5]。我国有研究显示，2000～2009年，每年因NTS导致急性腹泻823.5人次，导致急性胃肠炎病例估计为987.4万人次，且呈上升趋势。在我国，NTS是重要的食源性致病菌，NTS感染占急性胃肠炎的比例与发达国家类似[6]。
　　2沙门菌的耐药情况
　　随着抗生素的引入，耐药菌株产生，而抗生素滥用更促使耐药率升高及耐药谱增宽。
　　2.1伤寒沙门菌耐药情况
　　2.1.1氯霉素 1970年中期前最主要治疗药物为氯霉素。1972年，墨西哥出现了耐氯霉素菌株的流行，随后，印度、越南、韩国和孟加拉国等地也爆发了疫情[7]。我国有报道显示，在成人，伤寒沙门菌对氯霉素的敏感性有所上升（由2001年的85.7%升至2007年的100%）[8]。儿童氯霉素的敏感性大致在75%左右，且其敏感性亦有上升趋势[9]。
　　2.1.2氨苄西林、复方新诺明 氯霉素耐药的增高导致两者的使用增加。在胡海赟等[10]关于儿童沙门菌感染性腹泻的血清学及临床特征分析中，沙门菌属对氨苄西林耐药性较高，为81.12%，对复方新诺明的耐药率<10%。至20世纪80年代末，多个国家报告了多重耐药（MDR）菌株，其对氯霉素、氨苄西林、复方新诺明均耐药。在欧洲，一项对2002～2003年收集的692个沙门菌血清型伤寒分离株进行的回顾性研究结果显示，MDR伤寒沙门菌的流行率为22%[11]。
　　2.1.3氟喹诺酮类 针对MDR伤寒沙门菌的流行，引入了氟喹诺酮类药物。菌株也短时内产生了耐药，1992年英国报告了第一例，随后韩国等地也有类似报告[12]。2002年，日本报道环丙沙星耐药的伤寒沙门菌的MIC为128 μg/ml[13]。中国医科大学有研究报告，2001～2007年菌株对环丙沙星的敏感性由100%降至75%[8]。但在儿童，氟喹诺酮的耐药率相对较低，有数据显示耐药率<10%[10]。在伤寒或副伤寒不是地方病的地区，也观察到对氟喹诺酮类药物敏感性降低，这通常与耐萘啶酸有关。美国耐萘啶酸分离株的比例从1999年的19%上升到2004年的42%[14]。在加拿大，这一比例从2000年的40%上升到2006年的80%[15]。在英国，这一比例从2001年的35%上升到2006年的70%[16]。
　　2.1.4阿奇霉素、广谱头孢菌素 在多重耐药和氟喹诺酮耐药性都很高的地区，阿奇霉素已在多个临床试验中被证明对非复杂性肠热病有较好的疗效[17]，且广谱头孢菌素也被用于治疗伤寒沙门菌。但伤寒沙门菌也显示出对广谱头孢菌素的抗性，耐药率呈上升趋势。甚至，在德国、菲律宾、孟加拉国和印度等地，有关于耐超广谱β内酰胺酶的伤寒沙门菌的报道。同样，亦有关于阿奇霉素耐药的报告。印度的一项研究显示，在伤寒沙门菌对阿奇霉素的耐药性越来越高，在2010～2012年收集的344个分离株中，有7.3%对阿奇霉素耐药，且研究期间，伤寒沙门菌和副伤寒沙门菌对阿奇霉素的耐药性均增加[18]。在儿童，由于临床抗生素选用的特殊，阿奇霉素及头孢曲松耐药率相对较高，有研究报告耐药率分别为16.84%和23.46%[10]。
　　2.2 NTS耐药情况
　　2.2.1多重耐药NTS 近几十年来，NTS的耐药性越来越普遍，鼠伤寒沙门菌及其他血清型都出现多重耐药的趋势。鼠伤寒沙门菌的多重耐药表型最早被报道是在20世纪80年代初的英国，其与一种特定噬菌体（DT104）相关，对氨苄青霉素、氯霉素、链霉素、磺胺类药物和四环素5种抗生素表达抗性[19]。在王斌等[20]的一项研究中，NTS对四环素耐药率（42.0%）最高，敏感性（15.9%）最低，对萘啶酸耐药率>35%。
　　2.2.2氟喹诺酮类 在NTS分离株中，另一重要耐药趋势是对氟喹诺酮类药物的耐药。在引入该药物不久，NTS对其耐药的报告也随之出现。在丹麦，NTS对喹诺酮类耐药性从1995年的0.8%增加到2000年的8.5%。21世纪初，一项包括2.7万分离株在内的欧洲监测研究显示，氟喹诺酮类药物仅在13%的鼠伤寒沙门菌、8%的肠炎沙门菌、53%的魏尔啸沙门菌、57%的哈達尔沙门菌中显示低耐药性[21]。2009年，在菲律宾（15%）、新加坡（25%）和泰国（46.2%）均报道了环丙沙星耐药NTS的高流行率[22]。
　　2.2.3广谱头孢菌素 耐头孢菌素NTS分离株的最早报道来自北非。在东南亚，新加坡、菲律宾和泰国等地也报告了头孢菌素耐药性[22]。2006年，王斌等[20]的研究中显示，NTS对氨苄西林、哌拉西林、头孢唑林、头孢西丁的耐药率分别为17.4%、11.6%、2.9%、2.9%，对头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟、头孢曲松耐药率为0.0%。相关研究显示，部分抗头孢菌素NTS菌株对氟喹诺酮类也有抗性，这类感染可能需要使用更昂贵的药物，如碳青霉烯类或环素[23]。耐广谱头孢菌素NTS的增多，预示着一个重大的公共卫生问题，这些药物对于治疗侵袭性沙门菌感染很重要，尤其是在儿童中，可以避免氟喹诺酮类药物的使用。
　　近年来，一些报告记录了广泛耐药的NTS菌株的增多，马来西亚和越南已报告了对12～15种抗菌药物（包括头孢类在内的6或7种标准化CLSI抗生素）具有耐药性的鼠伤寒沙门菌菌株[24]。自2009年以来，已检测出对广谱头孢菌素和碳青霉烯类有耐药性的变种，这类变种对大多数氨基糖苷、复方新诺明和阿奇霉素也有耐药性[25]。值得注意的是，耐碳青霉烯类NTS在中国、美国、哥伦比亚等多个国家出现。
　　3总结
　　伤寒沙门菌发病率呈广泛下降趋势，但仍为部分地区的地方病，区域差异较大。NTS的发病率呈现上升趋势，造成疾病负担亦升高。沙门菌耐药的变化受多重因素影响。随着时间推移，耐药率呈上升趋势，耐药谱逐渐增宽。 　　沙门菌型别的不同造成的疾病不同，且流行隨时间、空间及人群变化，其对抗菌药物的耐药性亦呈相同演变，这给临床治疗带来较大挑战。经验性使用抗生素并不可取，临床需根据细菌药敏选择敏感抗生素，以免造成治疗延误、疾病流行及耐药率的升高。为指导实际治疗，需进一步加强沙门菌疾病监测及相关临床研究。
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　　（收稿日期：2019-02-18 本文編辑：闫 佩）
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