骨关节炎的常见治疗
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【中图分类号】R287 【文獻标识码】B 【文章编号】1672-3783（2019）08-03--01
骨性关节炎（ Osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨的变性，破坏及骨质增生为特征，以疼痛，关节活动障碍为主要临床表现的慢性退行性关节病。据调查，骨关节炎的总患病率约为15%，40岁以上的患病率则为10%-17%，60岁以上达50%，而在75岁以上则高达80%，该病的致残率可高达53%。OA对人体危害很大，尤其危害老年人健康，给广大患者造成痛苦及沉重的经济负担。在世界范围内，随着人口老龄化进程，到2020年OA将成为第四大致残性疾病，而我国将成为世界OA患病人数最多的国家，因此寻求一种有效的治疗方法以改善患者的生活质量，越来越得到医生和患者的关注，本文将进一步分析关于骨关节炎的问题。
1 OA的发病机制
（1）软骨细胞凋亡
软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞，关节软骨的稳定依赖于软骨细胞，而软骨细胞又可以维持细胞外基质的平衡，因此，损害软骨细胞的功能和存活将会导致关节软骨的损害。软骨细胞负责胞外基质的合成和更新，维持基质的完整。软骨细胞凋亡是关节软骨退行性改变的病理因素之一。细胞凋亡是细胞程序性死亡的类型之一，包括一系列形态学改变，如细胞核固缩核裂解、质膜出泡。此外，还伴随一系列生化特征的改变，如线粒体外膜的通透化，效应分子的激活，以及代谢酶的激活。细胞凋亡是一种高度节制性的调节方式，参与细胞的发育、稳态、衰老和死亡的过程。
（2）基质蛋白酶
关节软骨是覆盖在关节内骨表面的一层软骨组织，主要由软骨细胞和细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）组成。ECM主要由组织液、I型胶原（Type II collagen，C II）和蛋白多糖组成。OA的发生主要是由软骨细胞凋亡和ECM降解引起，且二者密切相关。ECM在关节软骨生理病理变化中具有重要作用，参与调节软骨的合成和分解代谢平衡。在OA中，软骨细胞等会产生多种导致关节软骨代谢平衡的细胞因子。这些细胞因子会影响软骨细胞的代谢平衡，促进蛋白水解酶的分泌，从而促进关节炎的进程。
（3）细胞因子
OA是由多种因素引起的，多种细胞因子在疾病的发生发展中起着重要的作用。软骨细胞在软骨内成骨化中受到多种关键的生长因子和转录因子的紧密调节，包括转化生长因子β（Transforming growth factor β，TGF-B） ，成纤维细胞生长因子（ Fibroblast growth factors， FGFs）等。TGF-B能抑制软骨细胞肥大和成熟，因此，TGFB信号传导的丧失与软骨损伤有一定的相关性。
（4）基因遗传性
OA是一种多因素疾病，具有很强的遗传成分，遗传概率为40%-65% ，且与关节部位有关。与OA相关基因的鉴定将有助于揭示其发病机制，并为OA的基因靶向治疗提供方向。研究者对大量OA患者及正常人进行了相关基因的全基因组关联分析研究（Genome wide as-sociation study ，GWAS） ，结果显示，在OA患者中，有近80个基因发生突变或出现单核苷酸多态性（Single nucleotide poly morphism， SNPs）的改变。其中一些基因是重要的结构或是与ECM相关的因子，如Wnt通路中关键的信号分子Sfrp3，骨形态基因蛋白（Bone morphogenetic protein， BMP）通路中的Gdf5和TGFB信号通路中的Smad3。此外，在表观遗传学中发现，一些miRNA也调节软骨细胞中基因的表达。
2 OA的治疗药物
（1）抗炎镇痛药
2000年，欧洲风湿病防治联盟在OA的治疗指南中，将对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药作为OA的一线治疗药物。NSAID 类药物具有镇痛和抗炎的作用。NSAIDs 在关节滑液中具有较长的半衰期，使药物容易在髋关节处累积。在OA患者中，NSAIDs主要缓解患者症状，如疼痛、肿胀和僵硬等。
（2）氨基葡萄糖和软骨素
氨基葡萄糖（ Glu-cosamine ，GL）和软骨素（ Chondroitin，CH）作为营养补充剂已获得广泛应用，是两类潜在的软骨保护剂和OA治疗药物。GL大量表达于关节软骨、关节液中，其作为一种天然氨基单糖衍生物，是软骨基质中合成蛋白聚糖必需的成分。GL参与透明质酸和聚氨基葡萄糖的合成，是健康关节软骨的组成成分，其能促进软骨基质胶原蛋白合成，刺激软骨细胞产生蛋白多糖，抑制MMPs的表达，维持软骨代谢平衡。
（3）糖皮质激素
糖皮质激素治疗OA具有双重作用，一方面，糖皮质激素能够降低毛细血管通透性，减轻0A患者因炎性反应造成的病灶处充血、炎性细胞浸润及组织液渗出;通过抑制炎性因子（如IL-6.TNF.INF等）的释放，降低血管内皮细胞对白细胞的黏附;还能生成皮质素与脂调素等特异性蛋白，抑制磷脂酶A2活性，减少PGE2和白三烯的合成与释放，从而减缓炎症进程。另一方面，糖皮质激素能够抑制软骨细胞增殖、促进软骨细胞凋亡而导致关节损伤;影响软骨基质细胞新陈代谢，破坏软骨下骨生理环境;还能抑制关节内神经末梢的本体感觉和痛觉传导，导致关节在患病情况下继续负重，加重病情。
3 骨关节炎的具体治疗方法
（1）干细胞疗法
通过软骨生成细胞或软骨组织移植替换损伤的关节软骨是治疗OA的一条潜在途径。研究表明，诱导人类多能干细胞向软骨生成细胞分化具有可行性，干细胞疗法是治疗OA的新型疗法。TGFB与Wnt协同能够刺激成骨细胞和软骨细胞分化，Craft等发现，在多功能干细胞（ Pluripotent stem cells ， PSCa）衍生的软骨祖细胞中激活TGFf信号通路，能够促进软骨细胞发育，这种TGFβ处理的细胞能够在体外和免疫缺陷小鼠体内形成稳定的软骨组织。人类骨髓间质细胞（ Marrow stromal cell， MSCs）具备造血和免疫调节功能，还包含小部分促进骨骼分化的干细胞。 （2）靶向治療法
靶向疗法是指在治疗的过程中有目的地针对某一特定目标或部位，使药物准确到达病变区域，从而减少药物用量及降低不良反应。应用的技术有单克隆抗体靶向治疗等。抑制NGF能够缓解OA和慢性腰背疼等引起的慢性疼痛，美国再生元公司研发出一种单抗药物Fasi-numab，可通过靶向结合NCF蛋白，阻断其活性，从而减轻OA患者疼痛。Fasinumab 与安慰剂相比具有显著疗效，临床上用于对当前镇痛疗法治疗不耐受且伴有髋关节或膝盖中重度骨关节炎患者。
（3）基因疗法
基因疗法中最关键的步骤是找到促进软骨恢复的过表达蛋白和基因，通过基因转染技术将基因或序列导入细胞中，取代或矫正缺陷基因，实现治疗遗传性疾病的目的。临床研究表明，基因疗法能够改变OA患者代谢和炎症的平衡，可能成为关节软骨和软骨修复潜在的治疗策略。基因疗法可以诱导治疗因子的过表达或抑制关节退行性病变相关基因的表达。基因疗法分为以下几个类型：生长因子，转录因子，抗炎因子，软骨细胞增殖、分化、成熱相关的信号蛋白，胞外基质蛋白和胞外基质蛋白受体。
（4）中药辨证施治
本病随着年龄增加患病率逐渐提升，随年龄增长，气血亏虚，肝肾不足，筋骨失于灞养，日久退化形成骨性关节炎。因此，临床中药处方常以补益肝肾及气血为基础方药，并根据外感邪气的不同加减用药。针对膝痹气血不足合并肝肾亏虚证，处方：熟地黄、当归、川芎、白芍、干姜、骨碎补、五加皮各10g，丹参、木瓜各20g秦艽、羌活、高良姜、延胡索各15g，此方功效温经散寒、祛风除湿，并能舒筋活络止痛。
（5）西药治疗经验
患者以疼痛为主诉，在无特殊禁忌症情况下，治疗可以止痛为先，缓解病情，尤适用于轻症骨关节炎患者。而非甾体类抗炎药物（NSAID）既可以止痛又有抑制炎症反应功效，如塞来昔布胶囊200 mg，每天1次，常能取得良效。但此类药物会增加胃肠道反应以及心血管事件的发生，因此有此类风险者需谨慎使用。对于急性疼痛发作，使用NSAID类药不能充分缓解，可适当给以口服曲马多缓释片100 mg，早晚各1次。必要时可结合局部膏药外敷、肌肉注射及静脉注射予以治疗。
（6）手术治疗
对于内科保守规范治疗无效的患者，可根据影像学特征判断需要采取的手术治疗。如以关节增生并软骨游离体卡压关节间隙者，可通过关节镜手术处理，通过关节镜冲洗关节间隙内的碎骨片或杂质，减轻压迫症状，进行游离体摘除。面关节软骨已经磨损而单侧间隙为主者，肢体力线不平衡，可采用截骨术或单髁置换治疗，纠正下肢力线，恢复原有负重能力。病变甚者，采用全膝关节表面置换术，由此减轻骨关节炎疼痛症状，恢复患肢功能。
4 总结
骨性关节炎属于慢性进展性关节病变，病程随着年龄增长逐渐增加。而且此疾病的治疗目的在于缓解来诊患者的疼痛，阻止以及延缓病情快速恶化，可通过医生的干预措施和病人个体的生活习惯改变，保护关节功能，改善生活质量。同时，此病应根据辨证进行个体化论治，充分考虑患病主导因素、受累关节部位、局部炎性反应、伴随症状以及对治疗后效果的期望值给予治疗。可以将治疗分为保守方式及手术方式，早中期以保守为主，晚期必要时可进行手术治疗，这种治疗理念及措施值得推广与传承。
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