脂肪间充质干细胞在糖尿病足治疗中的研究进展

来源:用户上传      作者:张筱薇　徐刚

　　[摘要]随着糖尿病患病率的增加，糖尿病足作为糖尿病常见并发症，其患者数量明显增多，传统的治疗方法使用后并不能达到良好的治疗效果，使糖尿病足的截肢率居高不下。脂肪间充质干细胞（Adipose Derived Stem Cells，ADSCs）具有自我更新能力及多向分化潛能，由于脂肪组织来源广、大量获取简便，被认为是骨髓间充质干细胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells，BMSCs）良好的替代品。当前ADSCs移植是一种安全、有效的新方法，实验研究表明其通过减轻炎症反应，促进血管新生，促进肉芽组织形成及加速上皮化形成等作用而促进糖尿病足溃疡创面愈合，为糖尿病足的治疗指引了新方向。本文综述了ADSCs在糖尿病足治疗中的作用机制、实验研究及最新临床研究进展，在探索糖尿病足治疗新方法的道路上具有重要意义。
　　[关键词]糖尿病足;慢性创面;脂肪间充质干细胞;血管化;上皮化
　　[中图分类号]R587.1    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）10-0165-05
　　Abstract： With the increasing of the prevalence of diabetes ， diabetic foot is a common complication of diabetes ， and the number of diabetic foot patients is obviously increased . The traditional treatment method cannot achieve good therapeutic effect and the amputation rate of diabetic foot is still high. ADSCs have self-renewal ability and multi-directional differentiation potential. They are considered as good substitutes for bone marrow mesenchymal stem cells due to their wide source of adipose tissue and easy access. At present， ADSCs transplantation is a safe and effective new method. Experimental studies have shown that it can promote the healing of diabetic foot ulcers by reducing inflammation， promoting angiogenesis， promoting granulation tissue formation and accelerating epithelialization. It has provides new directions for the treatment of diabetic foot. This article reviews the mechanism， experimental research and the latest clinical research progress of ADSCs in the treatment of diabetic foot， which is of great significance for us to explore new ways to treat diabetic foot.
　　Key words： diabetic foot;chronic wound;adipose derived stem cell;vascularization;epithelialization
　　当前糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者全球范围内的数量呈逐渐增多趋势，预计2035年DM患者将高达5.92亿[1]，随着社会人口老龄化，我国的DM患者人数已接近1亿[2]。足部是糖尿病病变的主要发生部位，在糖尿病微环境下，血管内皮细胞功能障碍，细胞增殖能力减低、生长因子抵抗导致上皮形成能力下降，导致创面难愈[3];内皮细胞迁移及胶原蛋白合成障碍[4]，导致糖尿病足溃疡长期不愈;由于神经感觉缺失，可能进一步加重创伤性组织损失。当前DF前期的传统治疗方法中主要采用皮瓣移植、负压辅助封闭治疗、高压氧疗法、电磁疗法及生长因子疗法[5]，但这些方法并不能从根本上解决问题，后期效果并不理想，最终患者仍逃不开截肢的厄运。研究表明，脂肪间充质干细胞（Adipose Derived Stem Cells，ADSCs）具有自我更新能力与多向分化潜能[6]，ADSCs的注射可以促进血管新生及血管网的形成[7-8]，使下肢血供得到恢复，从而改善下肢缺血症状。因此，干细胞治疗糖尿病足已成为全世界学者研究的新方向。本文就ADSCs移植治疗糖尿病足的研究进展综述如下。
　　1  糖尿病足
　　足部是糖尿病病变的主要发生部位，由于下肢远端神经异常，血管病变引起足部感染或溃疡，导致深层组织破坏，伴随病情加重其主要症状也随之改变，其中包含：轻度神经症状、缺血性静息痛、糖尿病足溃疡、Charcot关节病及神经病变性骨折同时伴随感染、免疫缺陷和下肢血管病变等[9]。当前，糖尿病患者中足部溃疡的发生率为4%～10%，其中在所有糖尿病引发的低位远端截肢中，85%由足部溃疡引发[10]。我国研究发现因糖尿病足住院的患者中截肢率为11.4%，小截肢以及重大截肢的发生率分别为5.4%和6.0%，两次截肢的患者高达17.9%[11]。糖尿病足（Diabetic Foot， DF）为进行性病变，但由于患者就诊及日常保健意识较差，往往待疾病进展至糖尿病溃疡期甚至伴随骨髓炎期才至医院就诊，常伴随感染及下肢血管病变，使治疗难度增大。 　　2  ADSCs治疗糖尿病足的作用机制
　　2.1 改善糖尿病足患肢血供及局部血运障碍：周围血管病变（peripheral artery disease，PAD）是糖尿病足发病的危险因素之一，在临床上有着重要意义。Zografou在研究中发现，糖尿病小鼠中ADSCs能够分化成为内皮细胞，并且促进机体释放生长因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和VonWillibrand 因子，一方面内皮细胞增生，另一方面减少了内皮细胞凋亡，对于局部微循环重建起到了重要作用[12]。Madonna等[13]在糖尿病下肢缺血大鼠模型中移植ADSCs，发现横纹肌肌动蛋白、VEGF和肝细胞生长因子（HGF）明显增多，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）血管造影结果表示血管密度明显增加，下肢血供得到显著改善。在高糖环境下，ADSCs可以正向调节机体释放生长因子，促进血管生成，改善糖尿病足下肢血运，从而使症状得以缓解。
　　2.2 促进糖尿病足溃疡创面愈合：糖尿病性伤口愈合不良通常受其并发症的影响，如：创伤、外周血管疾病、创面感染以及神经病变。目前的研究资料表示，ADSCs促进糖尿病足溃疡创面愈合主要通过以下五个方面：
　　2.2.1 ADSCs减轻创面炎性反应：炎性反应是正常的机体防御反应，当其受到外界刺激时，机体将创伤部位的坏死组织及时清除，限制组织损伤进一步发展，并且加速了组织的修复。Wang X[14]研究发现，间充质干细胞来源外泌体（MSCs-Exo）中含有丰富的miRNA，保护受损组织，降低炎症毒性伤害并提升组织耐受性，在调控炎症过程中起着至关重要的作用。随后何强[5]的研究也证实了这一点。董瑶等[15]在小鼠创面四周注射ADSCs后，发现创面组织中的促炎因子表达下降，如：IL-6、白细胞介素-1（IL-1）及单核细胞趋化蛋白-1（TCP-1）等，而白细胞介素-10（IL-10）等抗炎因子表达上升，因此，推测ADSCs可以使创面局部的炎症反应降低，从而加速皮肤创面的愈合。糖尿病足创面形成一种低氧环境，ADSCs对缺氧耐受，并且能够在缺氧的环境中释放抗氧化物质、自由基清除剂、热休克蛋白等，清除损伤组织所处微环境中的毒素，从而达到促进残存细胞恢复的效果[16]。
　　2.2.2 ADSCs促进创面的血管新生以及血管网的形成：创面内新生的毛细血管网，为创面提供了生长所必需的氧气、营养物质以及生物活性蛋白，缩短创面愈合时间，提高创面治愈率，内皮细胞和平滑肌细胞的相互作用对于形成成熟且有功能的血管网具有重要意义。ADSCs-Exo通过转运多种miRNA（miRNA-31、miRNA-125a）与蛋白质进入内皮细胞，促进内皮细胞参与血管生成[5]。当前研究已证实，无论在体内还是在体外，ADSCs均可分化为血管内皮细胞、平滑肌细胞;同时分泌多种细胞因子与机体内促进血管新生的细胞共同作用，促进血管生成，达到共同完成受损组织修复的目的。Nie等[7，17]研究表明ADSCs可以促进VEGF、HGF和FGF2等血管生长因子分泌，从而促进血管新生。
　　2.2.3 ADSCs促进肉芽组织生成：在创面修复过程中，成纤维细胞能够迁移至创面，并通过有丝分裂大量且迅速增殖，加快毛细血管的生成，形成新生毛细血管网，创面血供得以恢复;也可合成和分泌大量基质成分和胶原纤维，加快肉芽组织形成，修补组织缺损。Kim[18]研究发现用ADSCs处理创面后，细胞外基质明显沉积，组织厚度显著增加。Navone[19]研究证实ADSCs明显提高I型胶原的分泌与重塑。Stessuk T[20]研究发现，ADSCs在伤口愈合过程中大量分泌生长因子和细胞因子，进一步促进成纤维细胞与角化细胞体外增殖，从而加速肉芽组织形成。何勇等[21]研究也证实了这一点。Jung等[22]发现TGF-β1是ADSCs中一个不可或缺的旁分泌介质，它决定了透明质酸和胶原的合成。机体在高糖环境下基质与胶原形成受到影响，而ADSCs能够正向促进基质沉积及胶原纤维形成，从而加快肉芽组織的生成。
　　2.2.4 ADSCs促进创面收缩：肌成纤维细胞是肉芽组织中的主要细胞成分，它由创面周边成纤维细胞在各种刺激因子的作用下形成;由于它本身具有成纤维细胞的全部生理功能，并且还带有平滑肌细胞的某些特点，所以它在创面收缩中起着重要的作用。Lee等[23]研究表明，ADSCs能够诱导成纤维细胞表型向肌成纤维细胞转变，也可促进成纤维细胞-胶原蛋白晶格复合物收缩。Shen[17]研究发现，ADSCs促进TGF-β1生成，而TGF-β1有促进细胞迁移、增加基质沉积及加快创面收缩的作用。Nambu[24]通过研究ADSCs联合胶原治疗糖尿病小鼠创面时，血中细胞生长因子如成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF-bb）、HGF、白细胞介素-6（IL-6）以及VEGF相较于单纯胶原组明显升高，提高伤口愈合率。以上研究结果表明ADSCs通过促进肌成纤维细胞形成，增加细胞生长因子分泌，从而达到促进糖尿病足创面收缩的效果。
　　2.2.5 ADSCs促进创面的再上皮化：在创面愈合的一系列过程中，表皮角质细胞通过迁移、增殖、分化后形成了新的表皮层，这是创面愈合的必经之路，也是创面恢复的重要标志。邱尧[25]利用ADSCs的上皮分化潜能，通过局部注射ADSCs，促进其分化为角质细胞，从而加速伤口上皮化。赵京禹[26]发现ADSCs有促进创面中的表皮细胞由周围向中央迁移的能力;其后通过对移植ADSCs后的组织免疫荧光染色检测，结果显示ADSCs在体内可表达CK19，近一步证明了ADSCs在体内可分化成表皮细胞，促进创面的再上皮化。有研究表明[12]，经过ADSCs治疗后的创面，转化生长因子-β3（transforming growth factor-β3，TGF-β3）水平增高，而TGF-β3作为体内抗瘢痕因子，增强胶原蛋白产生，并调节伤口再上皮化。 　　2.3 改善糖尿病周围神经病变：ADSCs现已广泛治疗多种疾病[27]，其机制包括免疫调节功能、作用于目标细胞、释放相关神经营养因子（表皮生长因子、bFGF、TGF-β、VEGF、HGF、IGF-1），而在糖尿病周围神经病变中缺乏以上大部分因子。一项临床研究表明，自体移植ADSCs可有效作用于糖尿病下肢缺血患者的周围神经病变，使其得到改善[28]，但是也有研究结果显示糖尿病慢性缺血性并发症的患者，体内自体脂肪干细胞较正常人分化能力和活力降低，并非理想的干细胞来源[29-30]，在这方面仍有争议，需要进一步的动物实验和临床研究证实。
　　3  脂肪间充质干细胞治疗糖尿病足的实验研究及临床应用
　　3.1 ADSCs直接注射：动物实验方面，南华等[31]将标记的ADSCs通过尾静脉移植到创伤小鼠体内。结果显示，创面愈合组织中所见的荧光分布明显远多于正常皮肤组织，整齐且规律。于是他们又对比局部注射和尾静脉注射的方法，结果表明局部途径创面愈合较快。组织学观察显示通过局部途径移植ADSCs后，创面中不成熟的腺样结构相对较多，而通过全身途径移植ADSCs后，创面内新生血管形成更多[32]。临床研究方面，Lee及其同事观察到[28]，糖尿病患者的自体ADSCs增殖能力较正常人低，但通过多点肌内注射移植自体ADSCs，随访6个月后，约有65%的糖尿病下肢缺血的患者得到临床缓解，血管造影也提示侧支循环明显增多。Qin H等[33]将人脐带间充质干细胞（Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells， HUCMSCs）注射于糖尿病足溃疡周围，于3个月的随访期内发现，相对于对照组，试验组患者皮温、踝肱比、经皮氧分压和跛行距离均有明显改善，这对ADSCs用于DFU的临床治疗有积极参考作用。
　　3.2 脂肪间充质干细胞水凝胶（Adipose-Derived Stem Cells-Hydrogel，ADSCs-Hydrogel）：动物实验方面，Wang等[34]用抗菌多肽FHE水凝胶（F127/OHA-EPL）联合ADSCs，刺激脂肪间充质干细胞外泌体（Adipose derived stem cell exosomes， ADSCs-Exo）释放从而达到提高糖尿病足溃疡创面愈合能力。Chen S等[35]将BMSCs联合水凝胶用于糖尿病足小鼠创面模型上发现伤口较对照组明显缩小。林凯桑等[36]用Pluronic F127水凝胶负载脂肪干细胞用于糖尿病大鼠溃疡创面研究发现创面愈合时间及愈合率明显高于对照组及单纯ADSCs组。在临床研究方面，Moon等[37]将ADSCs-Hydrogel用于治疗糖尿病足溃疡，其效果明显优于聚氨酯膜治疗的对照组。当前如何将ADSCs移植至创面发挥作用是干细胞移植治疗糖尿病足的一个关键挑战，目前关于ADSCs-Hydrogel的研究多局限于动物实验，广泛用于临床研究还需更长时间。
　　3.3 脂肪间充质干细胞膜片（Adipose-Derived Stem Cells-Sheet，ADSCs-Sheet）：ADSCs-Sheet是当前一种新型的治疗手段，目前已经有其相关皮肤创面与组织修复的实验研究，其主要优势在于可以分泌多种细胞生长因子，抑制炎症反应，促进血管再生及上皮再生重塑[38-39]。动物实验方面，陈梅红等[40]利用ADSCs作为种子细胞构建细胞膜片，移植于裸鼠溃疡创面上结果发现，创面愈合速度明显快于对照组。Kato等[41]将ADSCs-Sheet用于糖尿病大鼠皮肤溃疡模型上，证实ADSCs-Sheet可以加快糖尿病溃疡创面愈合，缩短愈合时间。以上结果显示ADSCs-Sheet可以明显加快创面愈合，但作为一种新型治疗手段，暂时仍未有相关临床研究。
　　3.4 ADSCs与支架复合移植：间充质干细胞具有较强的组织工程潜力，使其产生更高的移植率一直是人们不断探索的目标，与此同时，出现了仿生基质和支架，它能够为间充质干细胞提供一个附着、增殖及分化的结构基础。目前常用的支架材料有：Ⅰ型胶原、纤维蛋白胶、透明质酸、丝素壳聚糖、人脱细胞羊膜、人脱细胞真皮基质等。动物实验方面，罗鸣骜[42]利用壳聚糖支架负载SHH与ADSCs移植于小鼠背部后，发现注射区分化出大量新生血管內皮细胞。马继中[43]将ADSCs种植于人脱细胞基质羊膜支架上，再将ADSCs联合人脱细胞基质羊膜缝合于创面之上，结果发现创面愈合时间明显缩短。Altman，聂春磊等[44]用脱细胞真皮基质复合ADSCs，随后将ADSCs脱细胞真皮基质复合物移植到小鼠的组织缺损上，结果表明移植后明显加快肉芽组织形成及表皮再生，使创面愈合速度显著提高。O'Loughlin等[45]将MSC接种于胶原支架中应用于糖尿病兔溃疡模型发现，与未处理的伤口相比，接种MSCs处理的伤口血管生成明显增多。本文未检索出ADSCs复合支架用于糖尿病足的相关动物及临床研究，其治疗效果仍有待研究。
　　3.5 ADSCs移植的并发症：脂肪栓塞是ADSCs移植严重的并发症，可能导致中风、失明、局部皮肤坏死、偏瘫、意识障碍，严重者甚至死亡[46]。有报道称来源于糖尿病下肢血管缺血患者自体ADSCs移植后出现了2例血栓栓塞事件的发生（NCT01257776），这可能与糖尿病患者的自体ADSCs纤溶活性降低有关，这严重警示我们，在糖尿病患者中进行ADSCs移植治疗中，需要警惕血栓形成方面的安全性问题[47]。
　　4  小结及展望
　　综上所述，糖尿病足溃疡创面愈合是一个非常复杂的过程，它包括血管收缩，血块凝固，炎症反应，细胞迁移、增殖、分化，以及血管形成，上皮生成和细胞外基质的合成及重建等许多复杂的生理过程[48]，而脂肪干细胞在其中起到了明显的积极作用。当前脂肪干细胞相关研究发展迅猛，在用于治疗糖尿病足中也具有良好的效果，其优点有：①脂肪组织来源广，大量获取简便[49];②自体干细胞移植，并不会发生免疫排斥反应;③创伤较小，操作简易;④不用考虑伦理道德问题[25];⑤医治效果确切，但必须严格挑选合适的病例。虽然ADSCs来源广泛，获取方法简单，但是目前在糖尿病足的基础和临床研究领域仍然较少，其机制和安全性并不完全清楚，仍然需要我们更进一步的去探索这个未知领域。 　　目前，細胞治疗是全世界公认的二十一世纪最新临床医疗治疗技术。据目前资料表明，我国在干细胞治疗糖尿病足这一领域中，尚处于世界先进水平，但仍有许多问题尚未解决：①由于干细胞属于未分化细胞，有研究表明干细胞可自发转化为恶性表型，如何避免移植的干细胞在移植部位分化为其他组织，如骨组织或出现肿瘤样生长？②如何最大效率地提取脂肪干细胞，及其最适宜的储存方法，以保证其良好的细胞活性？③最佳的干细胞亚群和数量？④当前临床上ADSCs多用多点肌肉注射于创周，缺乏多个注射层面效果对比分析，尚不清楚其最佳的移植途径。脂肪干细胞用于治疗糖尿病足作为一项新技术，当前临床试验样本量少，且仅有短期效果。随着动物实验和临床工作的进一步发展，通过更多病例的积累和长时间的随访，糖尿病足发生等机制的进一步阐明，新型ADSCs基因修饰、ADSCs联合人工支架及建立细胞膜片等技术进一步研究发展，ADSCs移植必定会成为糖尿病患者的福音。
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　　[收稿日期]2019-03-22
　　本文引用格式：张筱薇，徐刚.脂肪间充质干细胞在糖尿病足治疗中的研究进展[J].中国美容医学，2019，28（10）：165-170.
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