青光眼治疗现状及干细胞在治疗中的研究进展

来源:用户上传      作者:张雪劼

　　摘 要：青光眼是严重威胁人类视觉健康的疾病。目前已经清楚的认识到，青光眼是一种神经变性性疾病。因此，目前青光眼的治疗大致包括降低眼压和保护视神经两个方面。但现有的神经保护治疗手段不能从根本上逆转视神经损害。近年来干细胞治疗在器官组织损伤的治疗中发挥了重要作用，同样可用于青光眼中视神经损伤的治疗。据此，主要讨论青光眼的特征、治疗现状、干细胞的分类、特征及其在青光眼治疗中的应用现状和前景。
　　关键词：青光眼;干细胞;视网膜神经节细胞;视神经保护
　　中图分类号：F24 文献标识码：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.25.045
　　青光眼是人类第二大致盲眼病，是威胁人类视觉健康的重要疾病。其病理特征是视神经萎缩、视野缺损，最终会导致视觉功能损害、视力下降甚至失明。病理性眼压增高、视神经供血不足是其发病的重要危险因素。因此，如何控制眼压以及保护视神经是青光眼治疗所面临的重要临床问题。目前其临床治疗方法主要是通过药物或手术降低眼压及进行视神经保护治疗，但都不能从根本上阻止视神经损伤。而干细胞是具有高度增殖、自我更新以及多向分化潜能的原始细胞，在一定条件下可分化成特定的细胞，生理条件下维持组织结构和功能，病理条件下修复病变缺损的组织。因此，有望对损伤的视网膜神经节细胞进行修复和替代治疗。同时，干细胞可分泌多种神经营养因子，减少视网膜神经节细胞的凋亡。因此，干细胞治疗在青光眼的治疗中具有较好的应用价值和前景，有望成为青光眼治疗的新手段。
　　1 青光眼的特征及目前的临床治疗现状
　　青光眼的主要特征是视神经萎缩及其导致的视野缺损及视力下降。其危险因素主要是病理性眼压增高，除此以外，任何可导致视神经供血不足的因素，如糖尿病、高血压、动脉硬化等疾病，都可能是青光眼的重要危险因素。因此，从本质上来说，青光眼是一种神经变性性疾病。
　　青光眼分为原发性、继发性及先天性三大类。各型青光眼的核心发病机制类似，都会导致房水外流受阻或眼压增高，从而引发视神经损害。
　　综上所述，青光眼是一种神经变性性疾病，同时大部分青光眼患者伴有眼压增高。所以青光眼治疗的核心原则是降低眼压和保护视神经。
　　具体治疗方法包括：（1）降低眼压：通过药物、手术、激光等方法使其控制在视神经损害不至于进一步进展的水平。（2）保护视神经：这包括两个方面：一是保护正常的视神经免受损伤;二是促进已损伤的视神经修复或再生。前者包括补充神经营养因子、清除自由基、中医中药治疗等方法。而后者主要是干细胞治疗。
　　2 干细胞的分类及特点
　　干细胞是体内保存的处于未分化状态的原始细胞群体，具有高度增殖、自我更新以及多向分化潜能的特点，一旦机体需要，可分化发育成组织器官。生理条件下维持组织结构和功能，病理条件下修复病变缺损的组织。干细胞是对传统治疗方式的一场革命，具有广阔应用前景。
　　干细胞有不同的分类方法。按照分化潜能，可分为：全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞;按照发育阶段，可分为：胚胎干细胞和成体干细胞，成体干细胞按照其组织来源又可分为脂肪干细胞、毛囊干细胞、骨髓干细胞、胎盘干细胞及视网膜干细胞等类型。此外，还有人工改造而成的诱导多能干细胞（iPS，induced Pluripotent Stem Cells）。下面就研究较多的常见干细胞类型分别进行概述。
　　2.1 胚胎干细胞
　　胚胎干细胞是来源于早期胚胎或原始性腺中的一类高度未分化的全能干细胞，它具有无限增殖、自我更新和多向分化的潜能。胚胎干细胞是典型的全能干细胞，其在体内外环境中均可以被诱导分化为机体几乎所有的组织或细胞类型，甚至可形成一个完整的个体。因此胚胎干细胞的研究具有重要意义。但是目前也存在很多争议，支持者认为其有助于根治很多临床疾病，对推动再生医学具有重要意义。而反对者则认为，胚胎干细胞来源于发育中的胚胎，破坏胚胎就等于是“扼杀生命”，这种行为是违反伦理的。如何摆脱其伦理学争议，以便充分发挥其优势，有待于今后进一步研究。
　　2.2 iPS
　　采用导入外源基因的方法使体细胞重编程去分化为多能干细胞，我们把这类干细胞称为iPS。iPS是日本学者Shinya Yamanaka于2006年发明的。iPS具有胚胎干细胞的全能性，可分化为体内的多种组织和细胞。其优点为回避了胚胎干细胞的伦理学困扰，避免了免疫排除的问题，同时，iPS细胞由患者自身成体细胞生成，无疾病传播的风险，也更适用于疾病的个体化和精准化治疗。
　　2.3 间充质干細胞
　　间充质干细胞（MSC：mesenchymal stem cell）是来源于中胚层的一类干细胞，其主要位于结缔组织和各个器官的间质中，其中以骨髓组织中的含量最为丰富，骨髓中的MSC就称为骨髓间充质干细胞，其具有分化形成骨、软骨、脂肪、神经等多种组织的能力。由于其取材方便，分化的组织类型十分广泛，因此MSC已经成为目前研究和应用最多的干细胞类型，也可能成为损伤修复治疗的最佳干细胞种类。
　　2.4 脂肪干细胞
　　近年来从脂肪组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞，称之为脂肪干细胞。其在体外能够稳定增殖，同时它来源广泛、体内存储量大、取材容易、培养方便、适宜自体移植。因此逐渐成为近年来研究的新热点。
　　3 干细胞在青光眼中的应用
　　如前所述，青光眼的发病核心是视网膜神经节细胞的不可逆损伤，临床上目前的治疗方法并不能从根本上解决该问题。而干细胞可以保护并修复受损的视网膜神经节细胞。因此，其在青光眼的治疗中具有重要意义。下面对目前在青光眼治疗中研究较多的干细胞类型进行简要的总结。
　　3.1 MSC
　　如前所述，MSC来源广泛，取材方便，在组织损伤修复方面应用广泛。在视网膜神经损伤修复中，科学家们已经发现其同样具有巨大的应用潜力。Chung等用MSC移植治疗动物视神经损伤模型，并观察治疗效果，结果发现，移植入损伤部位的MSC可通过分泌神经营养因子来促进损伤视神经的修复和存活。其他科学家也同样通过实验证明了在动物模型中，MSC可以抑制视神经细胞凋亡，促进其修复和再生。 　　3.2 视网膜干细胞
　　近年科学家们发现，视网膜中同样有干细胞的存在，并把这类干细胞称为视网膜干细胞。它是一种特殊的神经干细胞，可能来自于睫状肌边缘带、视网膜色素上皮和视网膜Müller细胞，其中前两处是否真正存在视网膜干细胞及其能否分化成神经细胞还存在争议。而视网膜Müller细胞对视网膜修复的作用已经得到了初步的证实。视网膜Müller细胞是能够产生视网膜干细胞的唯一胶质细胞。通常情况下，Müller细胞处于静止状态，但当发生视网膜损伤时，其便会去分化成为视网膜神经干细胞，从而对损伤的视网膜进行修复。但是，Müller细胞去分化为视网膜神经干细胞的具体机制仍有待于进一步研究。
　　3.3 iPS
　　如前所述，iPS是指通过重编程将体细胞诱导为的多能干细胞。iPS的研究和应用很广泛，目前，人们已经试图将其应用于视神经损伤修复。Satarian等科学家通过实验证明iPS在特定培养环境下能够诱导分化为有生理活性的神经前体细胞，其可以和原有的视网膜神经节细胞融合为一种细胞。
　　3.4 小梁网干细胞
　　小梁网主要功能是维持房水的正常排出。在部分青光眼患者中，存在小梁网功能障碍，而小梁网发生障碍后是无法再生的。这就需要干细胞的参与，小梁网干细胞主要存在于小梁网内，同时也可来源于脂肪干细胞、MSC、iPS等干细胞。DU从人小梁网中分离得到小梁网干细胞，将其注射到小鼠的前房，发现注射的小梁网干细胞会定位到受体小鼠小梁网中，并表达小梁网细胞标记物，表明其可以分化为小梁网细胞。
　　3.5 脂肪干细胞
　　目前，脂肪干细胞在视神经损伤方面的研究受到的关注越来越多。继发性青光眼的一个重要病因是糖尿病引起的视神经病变。有研究表明，脂肪干细胞具有抑制内皮细胞凋亡、稳定血管的视神经血管保护作用而有利于糖尿病视网膜病变的治疗。
　　4 干细胞的移植方法及临床应用
　　目前，干细胞眼内移植主要包括：前房注射、玻璃体内注射和视网膜下腔注射。其中，视网膜下腔注射效果较好。同时，科学家还发明了一些新的移植方法，如经过巩膜切口注射、通过基因载体移植及配合纳米材料的移植方法，提高了移植效率和治疗效果。
　　5 总结与展望
　　综上，干细胞的种类很多且各有特点，在青光眼的治疗中，干细胞同样具有良好的研究前景和应用价值。如何充分利用各型干细胞的优点，发挥其治疗视神经损伤的作用，是今后研究的重点。如何激活体内存在的干细胞并对其增殖和分化进行控制尚需要进一步研究。另外，在外源性干细胞的移植治疗中，移植干细胞存在存活率、分化率低的问题，如何促进其存活和分化是目前研究面临的突出问题。同时，干细胞发挥保护及修复神经损伤的具体分子机制还有待于进一步明确。
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