氯吡格雷联合阿托伐他汀对不稳定型心绞痛患者血管内皮功能的保护作用

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　　[摘要] 目的 探討氯吡格雷联合阿托伐他汀对不稳定型心绞痛（UAP）患者血管内皮功能的保护作用。 方法 选取2017年5月～2018年7月就诊的UAP患者80例，随机分为观察组与对照组，各40例。两组均予以阿司匹林、肝素、硝酸酯类、β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂等常规治疗。对照组在此基础上口服氯吡格雷75 mg/次，1次/d;观察组在对照组基础上再加阿托伐他汀钙片20 mg/次，1次/d，口服。两组疗程均4周。观察两组治疗前后血管内皮受指标[血清一氧化氮（NO）和内皮素-1（ET-1）]水平的变化，并比较其临床效果和不良反应。 结果 治疗4周后，两组血清NO水平较前显著上升，ET-1水平较前显著下降（P<0.05或P<0.01），且观察组上升或下降幅度较对照组更明显（P<0.05）;同时观察组总有效率显著优于对照组（95.00% vs 80.00%）（χ2=4.11，P<0.05）。对照组发生不良反应3例（7.50%），观察组5例（12.50%），症状相对较轻，两组相比差异无统计学意义（χ2=0.14，P>0.05）。结论 氯吡格雷与阿托伐他汀联合用于UAP患者的疗效肯定，安全性较好，其作用机制可能与其升高血清NO水平、降低ET-1水平、修复受损的血管内皮有关，具有保护血管内皮功能的作用。
　　[关键词] 不稳定型心绞痛;氯吡格雷;阿托伐他汀;一氧化氮;内皮素-1
　　[中图分类号] R972.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）36-0092-04
　　Protective effect of clopidogrel combined with atorvastatin on vascular endothelial function in patients with unstable angina pectoris
　　HUANG Feng   PANG Chen   ZHOU Yunfang
　　Department of Pharmacy， Lishui City People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui   323000， China
　　[Abstract] Objective To explore the protective effect of clopidogrel combined with atorvastatin on vascular endothelial function in patients with unstable angina pectoris （UAP）. Methods Eighty UAP patients who were treated from May 2017 to July 2018 were enrolled， and divided into the observation group and the control group， 40 cases in each group. Both groups were treated with aspirin， heparin， nitrates， β-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors as routine therapy. On this basis， patients in the control group were given clopidogrel 75 mg/time， once/d， orally; those in the observation group were additionally given atorvastatin calcium tablets 20 mg/time， once/d， orally. Both groups were treated for 4 weeks. The changes of vascular endothelium index [serum nitric oxide （NO） and endothelin-1 （ET-1）] levels before and after treatment were observed， and the clinical effects and adverse reactions were compared. Results After 4 weeks of treatment， the serum NO level of the two groups increased significantly， and the level of ET-1 decreased significantly（P<0.05 or P<0.01）， and the increase or decrease of the observation group was more obvious than the control group（P<0.05）. At the same time，the total effective rate of the observation group was better than that of the control group （95.00% vs 80.00%） （χ2=4.11， P<0.05）. There were 3 cases （7.50%） of adverse reactions in the control group and 5 cases （12.50%） in the observation group， all with mild symptoms. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（χ2=0.14， P>0.05）. Conclusion The efficacy of clopidogrel combined with atorvastatin in the treatment of UAP is clear and safe. The mechanism may be related to the increase of serum NO level， the decrease of ET-1 level， and the repair of damaged vascular endothelium to protect vascular endothelial function. 　　[Key words] Unstable angina pectoris; Clopidogrel; Atorvastatin; Nitric oxide; Endothelin-1
　　不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）是临床较常见的急危重症，常表现为发作性胸骨后疼痛、胸闷等症状，如不及时有效治疗，易发展为心律失常、心源性猝死或心肌梗死，致死率较高[1，2]。研究已证实血管内皮受损引起的动脉粥样硬化斑块脱落或破裂在UAP的发病中起重要作用[3，4]。UAP的治疗目前以稳固动脉粥样斑块、抗凝、改善心肌供血供氧等治疗，其中阿托伐他汀和氯吡格雷分别是稳固动脉粥样斑块和抗凝的代表性药物，两者联用治疗UAP的疗效肯定，但是否具有保护血管内皮功能的作用国内外鲜有报道[5，6]。本研究分析了氯吡格雷联合阿托伐他汀对UAP患者血管内皮功能的保护作用，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2017年5月～2018年7月我院心血管内科门诊或住院就诊的UAP患者80例。纳入标准[7]：符合美国心脏病学会（AHA）制定的诊断标准[8]。排除标准[9]：（1）其他各种心脏病或严重脑血管疾病者;（2）治疗前1个月内有手术、造影或心肌梗死病史者。采用随机数字表将纳入80例UAP患者分为两组，各40例。两组一般资料均衡可比（P>0.05）。见表1。
　　表1   两组一般资料比较
　　1.2 治疗方法
　　两组均予以阿司匹林、肝素、硝酸酯类、β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂等常规治疗。对照组在此基础上口服氯吡格雷（赛诺菲杭州制药公司，规格：75 mg/片，国药准字J20130083）75 mg/次，1次/d;观察组再加阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，规格：20 mg/片，国药准字H20051408）20 mg/次，1次/d，口服。两组疗程均4周。观察两组治疗前后血管内皮受损指标[血清一氧化氮（nitric oxide，NO）和内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）]水平的变化，并比较其临床效果和不良反应。
　　1.3 观察指标
　　1.3.1 血管内皮受损指标测定  清晨抽取肘静脉血约5 mL，2500～3000 rpm低温离心分离出上层血清，冰存于-70℃冰箱。分别采用硝酸還原酶法与放射免疫法测定血清NO和ET-1水平。
　　1.3.2 临床效果评估[10]  显效：心绞痛发作基本消失或发作频率减少>80%，硝酸酯类药使用量减少>80%，心电图示ST段及T波基本正常;有效：心绞痛发作频率减少>50%，硝酸酯类药使用量减少>50%，心电图示ST段低平，T波倒置明显好转;无效：未达到上述标准。除无效均为总有效。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS20.0软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组治疗前后血清NO和ET-1水平比较
　　治疗前两组血清血清NO和ET-1水平相比差异无统计学意义（P>0.05）。治疗4周后，两组血清NO水平较前显著上升，ET-1水平较前显著下降（P<0.05或P<0.01），且观察组变化幅度较对照组更显著（P<0.05）。见表2。
　　表2   两组治疗前后血清NO和ET-1水平比较（x±s）
　　注：与本组治疗前相比，*P<0.05，**P<0.01;与对照组治疗后相比，▲P<0.05
　　2.2 两组疗效比较
　　治疗4周后，观察组总有效率显著优于对照组（95.00% vs 80.00%）（χ2=4.11，P<0.05）。见表3。
　　表3   两组治疗后疗效比较[n（%）]
　　2.3 两组不良反应比较
　　对照组发生不良反应3例（7.50%），其中转氨酶升高2例和恶心各1例;观察组5例（12.50%），其中转氨酶升高3例和胃肠道症状2例，症状相对较轻，予以对症治疗后逐渐缓解或消失。两组发生率相比差异无统计学意义（χ2=0.14，P>0.05）。
　　3 讨论
　　血管内皮细胞是指血流和血管壁间的一层单核细胞，可分泌血管活性物质NO和ET-1，具有抑制血栓形成，调节血管收缩及舒张等作用，起到维持血管正常功能作用。UAP的病理特征是动脉粥样硬化斑块不稳定发生破裂，而血管内皮受损是引起动脉粥样硬化斑块不稳定发生破裂的始动因素，因此，血管内皮受损在UAP的发病中起重要作用[11-13]。正常情况下血管内皮细胞分泌的NO和ET-1维持一种动态平衡状态以维持血管正常的收缩及舒张功能，当血管内皮细胞受损后，NO和ET-1的平衡状态被破坏，使得NO分泌量较正常人减少或ET-1分泌量较正常人增加，引起血管舒张障碍，血管收缩加剧，导致血小板大量聚集和血管发生痉挛形成血栓参与UAP的发病过程。血清NO和ET-1水平高低与UAP的病情的发生发展密切相关，并可评估UAP患者发生心脑血管事件的几率[14，15]。因此，调节血清NO和ET-1水平，重新建立血清NO和ET-1的动态平衡，从而修复受损的血管内皮，保持血管内皮结构与功能的完整性是治疗UAP的新途径。
　　氯吡格雷是一种临常用的抗血小板聚集药，属于选择性的抑制二磷酸腺苷（ADP）受体，可抑制血小板聚集，将ADP释放而导致血小板的活化扩增实行阻断，且能抑制由于其余部分的激动剂对于血小板的诱导而使其聚集，改善微循环，增加冠状血供，改善心肌缺血[16-18]。阿托伐他汀是一种临床常用的他汀类药，近年来研究发现其不仅具有良好的调节血脂作用，还能减少血管平滑肌和巨噬细胞的增殖，修复受损血管内皮功能，增加斑块的稳定性作用[19-21]。氯吡格雷和阿托伐他汀两药的作用机制不同，联合用于UAP患者具有协同增效作用，且不增加药物的不良反应[22-24]。李雪玲等[22]研究发现阿托伐他汀钙联合氯吡格雷治疗UAP不仅能降低血脂水平，而且可保护并修复受损的血管内皮功能。本研究示治疗4周后，观察组与对照组患者血清NO水平[（52.95±7.52）ng/mL、（44.20±6.97）ng/mL]较前[（34.21±6.42）ng/mL、（33.94±5.07）ng/mL]明显上升，ET-1水平[（36.68±8.52）pg/mL、（50.39±9.16）pg/mL]较前[（62.43±10.76）pg/mL、（61.97±11.34）pg/mL]明显下降，且观察组上升或下降较对照组更明显。提示氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗UAP患者能升高血清NO水平，降低ET-1水平，修复受损的血管内皮。同时研究还发现观察组临床总有效率（95.00%）较对照组（80.00%）更高，两组不良反应较轻。提示氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗UAP的疗效确切，不良反应轻，安全性较好。我们推测氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗UAP可能通过某一机制修复受损的血管内皮，保持血管内皮结构与功能的完整性，促进NO的分泌释放，抑制ET-1的分泌释放，从而升高血清NO水平，降低血清ET-1水平，使得血清NO和ET-1比例逐渐恢复平衡，从而保护血管内皮功能，减少血栓形成，降低心脑血管事件的发生率。 　　总之，氯吡格雷与阿托伐他汀联合用于UAP的疗效肯定，安全性较好，其作用机制可能与其升高血清NO水平，降低ET-1水平，修复受损的血管内皮起保护血管内皮功能的作用。
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　　（收稿日期：2019-06-17）
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