阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对高海拔地区PCI患者血脂、炎症因子和血管内皮功能的影响

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　　摘要：目的  探讨阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对高海拔地区经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后患者血脂、炎症因子和血管内皮功能的影响。方法  选自青海大学附属医院心内科2015年4月～2016年4月的行PCI术的冠心病患者64例为研究对象。在给予相同基础药物治疗前提下，随机分组为阿托伐他汀组和瑞舒伐他汀组，每组32例。分别监测两组PCI前、PCI后3个月、PCI后6个月时间点总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、超敏C反应蛋白（Hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、颈动脉内膜中层厚度（IMT）、肱动脉血流介导的血管内皮舒张功能（FMD），分别比较两组在PCI前和PCI后3个月、6个月时TC、TG、HDL、LDL、Hs-CRP、Hcy、IMT、FMD的变化。结果  两组PCI前的TC、TG、HDL、LDL、Hs-CRP、Hcy、IMT、FMD比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组PCI后3个月、6个月时TC、TG、LDL、Hs-CRP、Hcy、IMT均较PCI前下降，且PCI后6个月较PCI后3个月下降更显著，瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组PCI后3个月、6个月时HDL、FMD均较PCI前升高，且PCI后6个月较PCI后3月升高更显著，瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组升高明显，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对高海拔地区PCI后患者的血脂有调节作用，还有抑制机体炎症反应和改善血管内皮功能的作用。瑞舒伐他汀比阿托伐他汀的效果更顯著。
　　关键词：瑞舒伐他汀;阿托伐他汀;高海拔;PCI;血脂;炎症因子;血管内皮功能
　　中图分类号：R541.4                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.022
　　文章编号：1006-1959（2019）06-0067-05
　　Abstract：Objective  To investigate the effects of atorvastatin and rosuvastatin on serum lipids， inflammatory factors and vascular endothelial function in patients undergoing percutaneous coronary intervention （PCI） at high altitude. Methods  A total of 64 patients with coronary heart disease who underwent PCI from April 2015 to April 2016 in Qinghai University Affiliated Hospital were included in the study. Under the premise of the same basic drug treatment， the patients were randomly divided into atorvastatin group and rosuvastatin group， 32 cases in each group.Total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， high-density lipoprotein （HDL）， low-density lipoprotein （LDL）， super-group were monitored before PCI， 3 months after PCI， and 6 months after PCI. Sensitive C-reactive protein （Hs-CRP）， homocysteine （Hcy）， carotid intima-media thickness （IMT）， and brachial artery blood flow-mediated vascular endothelial dilation function （FMD） were compared between the two groups in PCI. Changes in TC， TG， HDL， LDL， Hs-CRP， Hcy， IMT， and FMD at 3 months and 6 months after PCI. Results  There were no significant differences in TC， TG， HDL， LDL， Hs-CRP， Hcy， IMT and FMD between the two groups before PCI （P>0.05）.At 3 months and 6 months after PCI， TC， TG， LDL， Hs-CRP， Hcy and IMT were lower than those before PCI， and 6 months after PCI was more significant than 3 months after PCI. The statin group was significantly lower than the atorvastatin group，the difference was statistically significant （P<0.05）. At 3 months and 6 months after PCI， HDL and FMD were higher than those before PCI， and 6 months after PCI was more significant than that after PCI. The rosuvastatin group was higher than the atorvastatin group，the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion  Atorvastatin and rosuvastatin have a regulatory effect on blood lipids in patients with high altitude PCI， as well as inhibition of inflammatory response and improvement of vascular endothelial function. Rosuvastatin is more effective than atorvastatin. 　　Key words：Rosuvastatin;Atorvastatin;High altitude;PCI;Lipid;Inflammatory factors;Vascular endothelial function
　　他汀类药物是治疗冠心病的主要药物之一，在临床广泛应用，除降低胆固醇外，还有减轻机体炎症反应，改善血管内皮功能、减少再灌注心肌损伤、影响神经内分泌调节、抗氧化应激、改善氧自由基水平等调脂以外的作用[1]。以上研究均来自低海拔地区，青海地处高海拔地区，高海拔地区气温、气压及氧含量低，地理环境、饮食习惯、生活方式、经济及社会发展水平不同于其它地区，这些因素可能间接或直接地作用于冠心病的发生、发展及诊治过程中的某些环节，包括PCI后的诊治过程中。对于他汀类药物对高海拔地区植入冠状动脉支架的冠心病患者降血脂效果、抑制炎症作用及对血管内皮功能的影响方面鲜有报道。本研究拟通过观察高海拔地区PCI前后冠心病患者TC、TG、HDL、HDL、LDL、Hs-CRP、Hcy、IMT、FMD的变化，探讨阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对高海拔地区行PCI的冠心病患者血脂、炎症因子和血管内皮功能的影响。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料  选取2015年4月～2016年4月在青海大学附属医院心内科诊断为冠心病且行PCI治疗的患者共64例，其中男性45例，女性19例，年龄37～81岁，平均年龄（59.55±10.98）岁。本研究经医院伦理会批准。按照简单随机化方法分为阿托伐他汀组和瑞舒伐他汀组，每组32例。阿托伐他汀组男性22例，女性10例，年龄41～81岁，平均年龄（59.84±10.65）岁;BMI 22.9～27.1 kg/m2，平均BMI（25.38±3.82）kg/m2;有吸烟史11例，高血压病史16例，糖尿病史9例，高脂血症病史19例。瑞舒伐他汀组男性23例，女性9例，年龄37～78岁，平均年龄（59.25±11.46）岁;BMI 22.5～26.7 kg/m2，平均BMI（24.96±4.37）kg/m2;有吸烟史10例，高血压病史15例，糖尿病史10例，高脂血症病史18例。两组患者性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2纳入及排除标准
　　1.2.1纳入标准  ①ACC、AHA制定的冠心病诊断标准;②患者知情同意且愿意接受后期检查及治疗;③冠脉造影显示冠状动脉狭窄程度>70%且行PCI术者;④病例资料记录完整。
　　1.2.2排除标准  ①家族性高脂血症患者、感染性疾病患者;②在治疗前1个月内使用过对脂代谢、炎症因子代谢、同型半胱氨酸代谢有影响的药物;③正在服用雌激素者及他汀类药物成分过敏者;④重度肝肾功能不全患者;⑤恶性肿瘤、妊娠女性、哺乳期妇女等。
　　1.3方法
　　1.3.1阿托伐他汀组  口服阿托伐他汀钙片（辉瑞公司美国辉瑞公司生产辉瑞公司，批号J20030120），20 mg/次，1次/d;同时按常规剂量口服拜阿司匹林（拜耳公司，批号20130078）100 mg/次，1次/d，波立维（赛诺菲·安万特公司，批号H20000542）75 mg/次，1次/d，洛汀新（诺华公司，批号H20030514）10 mg/次，1次/d，琥珀酸美托洛尔缓释片（倍他乐克，阿斯利康公司，批号J20050061）23.75 mg/次，1次/d。无药物漏服现象，停用其它對血脂代谢有影响的药物，对所有患者均进行健康宣教和饮食习惯的干预。
　　1.3.2瑞舒伐他汀组  口服瑞舒伐他汀钙片（英国阿斯利康公司，批号20120005），10 mg/次，1次/d。同时按常规剂量口服拜阿司匹林、波立维、洛汀新、琥珀酸美托洛尔缓释片，剂量和频次同阿托伐他汀组，无药物漏服现象，停用其它对血脂代谢有影响的药物，对所有患者均进行健康宣教和饮食习惯的干预。
　　1.4观察指标  监测并比较两组PCI前、PCI后3个月、6个月时的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、超敏C反应蛋白（Hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、颈动脉内膜中层厚度（IMT）、肱动脉血流介导的血管内皮舒张功能（FMD）。
　　1.5统计学方法  应用SPSS 19.0统计软件分析，行正态性检验及方差齐性检验，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不同时间点比较采用单因素方差分析，组内两两比较采用SNK检验。计数资料用（%）表示，采用？字2检验。检验水准α=0.05，P<0.05为差异具有统计学意义。
　　2结果
　　2.1两组PCI前、PCI后3个月、6个月TC、TG比较  PCI前两组的TC、TG水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组PCI后3个月、6个月时TC、TG均较PCI前下降，且PCI后6个月较PCI后3个月下降更显著，瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组下降明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
　　2.2两组PCI前、PCI后3个月、6个月HDL、LDL的比较  PCI前两组的HDL、LDL水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组PCI后3个月、6个月时HDL均较PCI前升高，LDL均较PCI前下降，且PCI后6个月较PCI后3个月，LDL下降更显著，瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组下降明显，HDL升高更显著，瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组升高明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
　　2.3两组PCI前、PCI后3个月、6个月Hs-CRP、Hcy的比较  PCI前两组的Hs-CRP、Hcy水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组PCI后3个月、6个月时Hs-CRP、Hcy均较PCI前下降，且PCI后6个月较PCI后3个月下降更显著，瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组下降明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。 　　2.4两组PCI前、PCI后3个月、6个月IMT、FMD的比较  两组PCI前的IMT、FMD比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组PCI后3个月、6个月时IMT均较PCI前下降，FMD均较PCI前升高，且PCI后6个月较PCI后3个月，IMT下降更显著，瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组下降明显，FMD升高更显著，瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组升高明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
　　3讨论
　　PCI是治疗冠心病的重要方法，具有作用迅速、即刻成功率高等特点，但支架置入时会导致血管内膜损伤、脂质斑块受到挤压、夹层和血栓形成等，造成血管内皮结构和功能受损。研究显示，机体炎症反应过度激活和内皮生理功能紊乱是冠脉介入后支架内再狭窄、急性血栓形成及主要不良心血管事件（MACE）发生的根本原因[2]。他汀类药物可显著降低支架内再狭窄、慢血流、支架内血栓形成的风险，减少MACE事件，从而改善冠心病PCI后的症状及预后[3-5]。以上作用除与他汀类药物除降低胆固醇有关外，还与他汀类药物独特的药理学多效性有关，如减轻机体炎症反应，改善血管内皮功能、减少再灌注心肌损伤、影响神经内分泌调节、抗氧化应激、改善氧自由基水平等调脂以外的作用[1]。这些研究来自于非高海拔地区，高海拔地区尚无相关研究。
　　本研究显示，服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀后TG、TC、LDL均降低，HDL均升高，而且瑞舒伐他汀较阿托伐他汀降低TG、TC、LDL和升高HDL的幅度大。说明随着服用他汀药物时间的延长，他汀在PCI患者中调脂效果逐渐显现，同时说明瑞舒伐他汀较阿托伐他汀的降低TG、TC、LDL和升高HDL的作用强。TC、TG、LDL升高是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）形成和发展的主要原因之一。特别是发生氧化修饰的LDL对血管壁直接产生毒性作用，使血管内皮分泌扩血管介质能力下降，导致内皮增生及AS形成。降低LDL浓度可使冠状动脉事件的相对风险明显下降，冠心病死亡率和全因死亡率大幅下降[6]。
　　现代研究认为，炎症参与AS的发生、发展，尤其是PCI时通过介入器械在患者冠状动脉血管管腔内操作可导致血管内膜撕裂，造成血管内膜受损、平滑肌增殖、血管内膜增生[7]。同时诱导炎症因子过度激活，对血管内膜的刺激进一步加重，使内皮分泌活性介质失衡，内皮功能紊乱等，可导致PCI后发生冠状动脉慢血流、支架内血栓形成、急性血管闭塞以及支架内再狭窄等，亦可使MACE事件的风险增加[8]。ARMYDA-CAMS研究围手术期阿托伐他汀的心肌保护作用是否与降低内皮炎症反应有关。ARMYDA-ACS CAMs亚组分析在术前12 h、术前即刻、术后8 h和24 h檢测血管细胞粘附分子和细胞间粘附分子，研究发现阿托伐他汀可显著降低内皮炎症反应[9]。有研究表明，口服2周左右时间的他汀类药物，虽然血脂水平变化不大，但其降低机体炎症程度、保护血管内膜并提高其稳定性、防止血小板过度激活而形成血栓等保护性作用已经逐步显现[10]。本研究中服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀后Hs-CRP降低，且瑞舒伐他汀较阿托伐他汀降低Hs-CRP幅度大，说明瑞舒伐他汀和阿托伐他汀除调节血脂外尚有抑制机体炎症反应的作用[11]，且瑞舒伐他汀的作用较阿托伐他汀强。
　　Hcy可致内皮细胞功能紊乱至凋亡，血管平滑肌细胞向内膜迁移增殖，也使体内氧化物质含量升高导致抗氧化机制受损，引发氧化应激，打破机体内氧化-抗氧化系统的平衡，造成脂质过氧化、蛋白质结构功能改变及核酸损伤。Hcy可增加炎症因子在AS中的表达，改变肝脏的脂质代谢，增加巨噬细胞对ox-LDL的摄取，使HDL的抗炎及抗氧化能力下降，导致血管壁内胆固醇和甘油三酯的聚集促进AS的发生发展。Hcy还影响多种凝血因子和抗凝血因子的表达活性，使机体处于高凝状态，导致血栓和栓塞事件。瑞舒伐他汀可降低血清Hcy浓度及主动脉组织中Bcl-2、BAX基因表达，从而延缓高同型半胱氨酸大鼠主动脉AS的进程和程度[12]。周昌钻等[13]研究发现，瑞舒伐他汀可通过抑制Hcy诱导的蛋白激酶B磷酸化来抑制小鼠动脉粥样硬化斑块的形成。易梦阳等[14]研究发现，瑞舒伐他汀可能通过雷帕霉素靶蛋白（mTOR）-P70S6 激酶通路抑制内质网应激水平，抑制Hcy诱导的小鼠血管平滑肌细胞去分化改变，从而抑制动脉粥样硬化的发生。上述研究均显示他汀有抑制动脉粥样硬化的作用，与本研究得出的结论一致。本研究中使用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀后Hs-CRP、Hcy均降低，且瑞舒伐他汀较阿托伐他汀降低Hs-CRP、Hcy的幅度大，说明瑞舒伐他汀和阿托伐他汀除调节血脂外可能还有抑制机体炎症反应和降低过高Hcy水平作用，且瑞舒伐他汀的作用较阿托伐他汀强。
　　本研究PCI后3个月和PCI后6个月时IMT均较PCI前降低，且瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组的降幅大。说明使用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可改善IMT，瑞舒伐他汀的作用较阿托伐他汀强。IMT的异常增厚与冠心病的发生存在明显因果关系[15]。近年来国内外有多个大规模研究中心使用高分辨彩色多普勒超声测量外周颈动脉IMT来反映全身AS病程的发展。其结果显示IMT增厚作为冠心病发病的独立高危因素，IMT的异常增厚被证实与其他部位AS的形成呈明显正相关[16]。有研究者对已经确诊的206例CHD患者行彩色多普勒超声检查对比，发现其中IMT增厚的阳性患者有196例（占95.14%）。而在42例冠脉正常的健康体检者中检查发现，颈动脉超声存在病变者只有10例（占23.80%），颈动脉超声无病变者有32例（占76.20%）。因此，IMT增厚是评估全身动脉硬化的可靠指标[17]。使用他汀后IMT得到了改善，由此也可以推测他汀治疗可以给冠状动脉带来有益改变，即使用他汀后不仅能有效降低LDL，可能也会抑制动脉粥样硬化进程，从而延缓AS进展。
　　FMD能反映机体动脉硬化状况，尤其对冠状动脉及大血管的特异性及敏感性很高。FMD值与AS的病情程度高度相关，能够预测动脉硬化导致的靶器官受损。FMD值越高代表血管顺应性越好，反映血管内皮功能越强。FMD结果异常作为AS的预警因素，始终贯穿AS的整个过程[18-20]。本研究显示，使用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀后在PCI后3个月、6个月时FMD较PCI前升高，且瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组升高更显著。说明阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可改善FMD，亦即有改善血管内皮功能的作用，瑞舒伐他汀的作用比阿托伐他汀强。冠心病患者长期坚持使用他汀，对PCI术后受损的内膜细胞及具有明显保护作用。 　　综上所述，虽然高海拔地区的气温、气压、氧含量、地理环境、饮食习惯、生活方式、经济及社会发展水平不同于低海拔地区，但是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在治疗高海拔地区的冠心病PCI患者时，同非海拔地区一样可降低Hs-CRP、Hcy，改善血脂、IMT和FMD，瑞舒伐他汀比阿托伐他汀的效果更显著，与非高海拔地区得出的结论是一致的。本研究为阿托伐他汀和瑞舒伐他汀药物在高海拔地区冠心病进行PCI后的疗效方面进行了有益的探索，由于存在样本量偏小、观察时间不够长等因素有关，且其他他汀药物是否具有类效应尚不清楚，因此需进一步收集大样本开展长期研究，以期获得更为合理的临床医学证据。
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　　收稿日期：2018-11-30;修回日期：2018-2-2
　　编辑/杨倩
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