自噬与骨骼肌萎缩防治的研究进展

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　　摘 要 骨骼肌萎缩会影响运动系统功能并诱发甚至加剧多系统疾病，严重时还会危及患者尤其老年患者的生活质量。所以防治骨骼肌萎缩意义重大。全文分析骨骼肌萎缩的机制、自噬过程在骨骼肌萎缩中的作用及中医药防治骨骼肌萎缩的理论和作用，为深入阐释自噬稳态在骨骼肌萎缩过程中的分子机制提供参考。
　　关键词 骨骼肌萎缩；自噬；中医药
　　中图分类号：R746.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）02-0032-03
　　Research progress of prevention and treatment of autophagy and skeletal muscle atrophy
　　ZHU Weiyi1， GONG Zhangbin2
　　（1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2. General Practice Department of Traditional Chinese Medicine of Taopu Community Health Service Center of Putuo DistrictShanghai 200331， China）
　　ABSTRACT Atrophy of skeletal muscle will affect the function of motor system and induce or even aggravate multiple system diseases， in severe cases， it will endanger the quality of life of patients， especially elderly patients. Therefore， the prevention and treatment of skeletal muscle atrophy is of great significance. This paper analyzes the mechanism of skeletal muscle atrophy， the role of autophagy in skeletal muscle atrophy， and the theory and role of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of skeletal muscle atrophy to provide a reference for further explaining the molecular mechanism of autophagy homeostasis in the process of atrophy in skeletal muscle atrophy.
　　KEY WORDS skeletal muscle atrophy； autophagy； traditional Chinese medicine
　　骨骼肌在成人体重占比约40%，在实现機体运动功能和代谢调节等方面发挥着重要的作用[1]。骨骼肌的功能与其质量关系密切（由肌纤维数量和体积决定），当骨骼肌出现萎缩，导致骨骼肌质量减少时，机体的运动系统功能会受到明显影响，而且还有诱发或加剧代谢综合症、慢性心力衰竭、肿瘤等多系统疾病的可能，会严重危及患者的身体健康，降低生活质量，对于老年患者尤为明显[2]。因此，对骨骼肌萎缩的研究已成为热点，倍受关注。中医药以其独特的优势与疗效，在防治骨骼肌萎缩中占有一席之地。本文综述骨骼肌萎缩的机制和中医药在防治骨骼肌萎缩中发挥的作用和研究进展。
　　1 骨骼肌萎缩的主要机制
　　衰老、肢体废用、营养不良、长期应用药物（如糖皮质激素类药物）等都是引起骨骼肌萎缩的主要原因。此外，一些慢性疾病如慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、慢性肾病、恶病质、糖尿病等，通过复杂的病理反应，最终也会打破骨骼肌蛋白合成和分解的动态平衡，使蛋白质的降解速度大于合成，出现骨骼肌细胞萎缩，导致骨骼肌质量和功能同时下降。
　　1.1 骨骼肌蛋白的合成与代谢
　　胰岛素生长因子-1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）、支链氨基酸和睾酮等[3]在骨骼肌蛋白合成与代谢过程中发挥着重要作用，其机制可能有①通过激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/Akt信号通路及其下游靶分子[4]，包括p70核糖体蛋白S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）和磷酸化热酸稳定蛋白1（phosphorylated heat-and acid-stable protein，PHAS-1）/4E结合蛋白1（4E-binding protein 1，4E-BP1）等，其中还包括参与调节骨骼肌纤维大小的关键信号分子[5]；②通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylino-sitol 3-kinase，PI3K）/Akt发挥作用。这两条通路最终都激活雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）[6]，从而促进骨骼肌蛋白合成，减缓或拮抗自噬过程，是促进肌纤维生长的关键因素。
　　1.2 骨骼肌蛋白的分解代谢
　　调控骨骼肌蛋白质分解的主要途径有叉形头转录因子O（forkhead boxcontaining protein O，Fox-O）激活泛素蛋白酶体通路和通过核转录因子（nucleartranscription factor kappa B，NF-κB）激活溶酶体半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）。蛋白质的合成与分解过程非常复杂，参与的因子也很多，与多条代谢途径关系密切，许多分子通路相互制约，使骨骼肌代谢处于平衡状态[3]。一旦这些代谢途径间的平衡被打破，肌肉细胞活性会显著降低，凋亡速度会显著加快，另外，随之出现的自噬/溶酶体活性增强、线粒体功能降低等，都会显著降低肌肉修复功能[7]。 　　2 自噬调节参与骨骼肌萎缩
　　自噬是机体自我更新与修复的过程。自噬体通过自降解过程将细胞组分（失去功能的蛋白质、细胞器等）进行降解，并将这些降解产物递送到溶酶体内，这一过程可以有效防止细胞代谢废物的积累。自噬的适度激活途径包括多种信号途径，其中，蛋白酶体和自噬溶酶体、肌肉生长抑制素、PI3K/AKT在不同的通路中都发挥着重要作用，从而保护骨骼，减少肌萎缩。但是，过度激活自噬过程也可以促进蛋白质降解，进而导致肌肉萎缩。
　　有研究表明，在自噬-溶酶体这一途径中，蛋白质和细胞器的自噬是分解骨骼肌蛋白进而导致肌萎缩的关键因素[8]。E3α泛素连接酶在此过程中是导致细胞自噬的重要环节，也是最终诱导肌萎缩的重要因素[9]。GCs可通过E3α泛素连接酶调节骨骼肌线粒体自噬，与泛素-蛋白酶体系统协同作用，促进骨骼肌蛋白分解。研究表明GCs、FoxO3分别通过活化FoxO1和FoxO4等，从而激活自噬-溶酶体与泛素-蛋白酶体等途径，最终加速骨骼肌的分解，加速肌萎缩。另外，GCs还可以通过激活氧化应激途径增强MuRF1和MAFbx等因子表达，这也是GCs促进骨骼肌蛋白质分解的另一途径[10]。
　　自噬在细胞生长、凋亡等过程中发挥着十分重要的作用。随着年龄增长，肌肉干细胞数量日益减少，细胞功能逐渐减退。在骨骼肌萎缩过程中，衰老的骨骼肌卫星细胞功能逐渐减退，活性丢失，使骨骼肌的自我更新能力也随之减退，而自噬过程在维持肌肉卫星细胞活性机制中起着基础作用与关键作用。激活自噬过程是维持细胞稳态的必需条件[11]。有证据表明，自噬途径活性缺乏是肌萎缩的重要因素，另外，过度激活自噬过程也会引起骨骼肌萎缩，也可能是导致与衰老相关的骨骼肌损失的因素[12]。但是，在多种应激性分解代谢状态下，如果自噬持续处于高水平的激活状态势必会加重肌萎缩。因此，维持自噬稳态可以延缓骨骼肌萎缩，保护骨骼肌功能；过度自噬将会加速肌萎缩。自噬是机体自我调节的基本机制，在骨骼肌萎缩患者的肌肉再生过程中也发挥着一定作用[13]。
　　3 自噬可能是中药防治骨骼肌萎缩的重要靶点
　　目前，国内外针对骨骼肌萎缩的治疗措施主要集中在营养补充、药物干预及运动和抗阻练习，但考虑到老年人活动受限及药物不良反应等因素，这些方法只能暂时或者部分缓解骨骼肌萎缩症状。中药作为中医治疗的主要方法，具有多靶点、多层次、多途径、安全有效、易于接受的治疗特色，近年来在骨骼肌萎缩的治疗上备受关注。
　　3.1 祖国医学对骨骼肌萎缩的认识
　　根据骨骼肌萎缩的主要临床表现，可将骨骼肌萎缩归为中医“痿证”的范畴。《素问》中记载：“肝主身之筋膜，脾主身之肌肉，肾主身之骨髓”“宗筋主束骨而利机关也”“肾藏精、精生髓、髓养骨”“四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也”。《中藏经》中记载：“脾者，肉之本，脾气已失，则肉不荣”。因此，中医认为痿证病机分为外感和内伤，外感多为温热毒邪或湿热浸淫，耗伤肺胃津液而成；内伤多为饮食或久病劳倦等因素，损及脏腑，导致脾胃虚弱、肝肾亏损，病变部位在筋脉肌肉，临床治疗上多从补肾健脾，扶正补虚。
　　肾和脾分别称为先天之本和后天之本，腎和脾的功能协调表示先天精气、后天之气相互协同，两者共同推动骨骼肌的生长发育，维持肌肉的正常生理功能。周慧敏[14]报道补阳还五汤可以通过改善神经支配功能，进而延缓肌肉萎缩，提示补中益气汤对模拟失重引起的肌肉萎缩有一定的改善作用。临床上治疗肌萎缩也大多采用补肾健脾类中药。现代药理研究证明，补肾健脾法在延缓抗老年性痴呆、活化细胞分子等方面也发挥着重要作用。因此，应用中医药防治骨骼肌萎缩具有良好的理论与实践基础，探析中药是否通过自噬调节以抑制Foxos表达，促进蛋白合成，活化小鼠成肌细胞生成素MyoD、MyHc，加快肌细胞增殖，延缓骨骼肌萎缩有待进一步研究。
　　4 展望
　　目前，自噬成为骨骼肌萎缩研究中的热点，但报道不一，具体机制尚有待进一步明确。通过调节自噬稳态以延缓骨骼肌萎缩的分子机制也尚未阐明。因此，探究调节自噬稳态以防治骨骼肌萎缩的具体机制，从而为解释中医药治疗骨骼肌萎缩的发生发展提供新的观点和科学依据。
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