放射性肺炎防治的研究进展

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　　[摘要]放射性肺炎是肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺瘤、纵隔恶性肿瘤及胸部转移性癌等胸部肿瘤放疗所致的常见、严重并发症，其机制为放疗引起肺部多种细胞因子如转化生长因子β1（TGF-β1）等异常分泌，逐渐引起肺纤维化，最后大量纤维化组织代替肺泡，导致肺换气功能严重受损，临床上主要表现为呼吸困难、咳嗽、发热及肺衰竭，治疗上以糖皮质激素及抗生素为主。近年来放射性肺炎的防治有了新进展，本文就此进行综述。
　　[关键词]胸部肿瘤;放射性肺炎;防治;研究进展
　　[中图分类号] R563.1     [文献标识码] A     [文章编号] 1674-4721（2019）9（b）-0025-04
　　Research progress on prevention and treatment of radiation pneumonitis
　　HAN Chao-wen   SHEN Yong-qi   LIU Jin-e
　　Department of Oncology， Liutie Central Hospital Affiliated to Guangxi Medical University， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou   545007， China
　　[Abstract] Radiation pneumonia is a common and serious complication of radiation therapy for lung cancer， esophageal cancer， breast cancer， thymoma， mediastinal malignant tumors and thoracic tumor， the mechanism is that radiotherapy causes abnormal secretion of many cytokines such as transforming growth factor-β1 （TGF-β1） in the lungs， which gradually leads to pulmonary fibrosis. Finally， a large number of fibrotic tissues replace alveoli， resulting in severe impairment of pulmonary ventilation function， the main clinical manifestations are dyspnea， cough， fever and lung failure. Glucocorticoids and antibiotics are the main treatment. In recent years， new progress has been made in the prevention and treatment of radiation pneumonia， which is reviewed in the article.
　　[Key words] Thoracic tumor; Radiation pneumonia; Prevention and treatment; Research progress
　　放射治疗是肺癌、乳腺癌、食管癌、胸腺瘤、纵隔肿瘤及胸部转移瘤等胸部恶性肿瘤的常用治疗方法，存在剂量-效应学关系[1]，随着放疗剂量的增加，局部治疗效果提高，但并发症也随之增多，其中最严重的是放射性肺炎（radiation pneumonitis）。放射性肺炎是繼发于辐射损伤的肺部炎性反应，病情常较重，甚至引起死亡[2]。其发生率为5%～50%，在调强放疗中发生率仍达30%，严重者为10%～20%[3-4]，严重影响患者的身体健康及生活质量。
　　1放射性肺炎的发生机制及临床表现
　　放射性肺炎的发病是多因素、多细胞参与的复杂过程，与照射野、放射剂量、照射部位、是否同步化疗及化疗药物种类等有关[5]。由于放疗引起局部细胞因子的产生，导致肺纤维化，肥大细胞、巨噬细胞、成纤维细胞及多种细胞因子在其形成过程中发挥关键作用，其中转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）最重要，可作为放射性肺炎的预测因子。TGF-β1是由肺泡巨噬细胞产生的一种促细胞纤维化生长因子，是目前发现的最强大的细胞外基质沉积促进剂，促进成纤维细胞增殖和分化，产生细胞基质蛋白，大量合成胶原蛋白并诱导这些细胞产生肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）等细胞因子，促进肺纤维化[6-7]。除细胞因子外，放疗导致肺泡Ⅱ型上皮和血管内皮细胞损伤、巨噬细胞吞噬炎症细胞和受损伤细胞后释放大量的自由基，免疫介导的T淋巴细胞性肺泡炎也被认为与放射性肺炎发生发展有关[8]。
　　放射性肺炎开始无任何症状，放疗后1～3个月为急性期，症状与普通肺炎相似，主要损伤肺实质，随放疗次数和剂量的增加逐渐加重，出现咳嗽、咳痰、气急、呼吸困难、胸痛、发热等症状，若不及时对症处理，患者会出现肺广泛纤维化，大量纤维化组织代替肺泡，肺换气功能严重受损，出现严重呼吸困难、酸中毒，进而出现肺心病、呼吸衰竭，甚至死亡。 　　2放射性肺炎的治疗
　　2.1糖皮质激素联合抗生素
　　糖皮質激素是目前放射性肺炎的基础药物，常联合抗生素、化痰药物及支气管扩张剂治疗。糖皮质激素应在早期使用，能改善肺部细胞和微血管的受损程度、减轻肺渗出和肺水肿，迅速有效地缓解临床症状。通常使用强的松，初始剂量为1 mg/（kg·d），两周后随症状缓解逐渐减量;或使用甲泼尼龙40～160 mg/d短程治疗，症状缓解后逐渐减量并改为口服给药，同时使用抗生素积极抗感染治疗。虽然这些治疗措施有一定的效果，但仍难令人满意，且治疗后有诱发二重感染、高血糖、高血压、消化道出血、撤药综合征等不良反应，临床应用受限。
　　2.2自由基清除剂
　　阿米福汀（Amifostine，AMF）、还原型谷胱甘肽、硫代磷酸盐、褪黑激素、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及其类似物锰型超氧化物歧化酶（MnSOD-PL）等是目前主要的自由基清除剂，一方面与体内自由基结合加速排泄;另一方面可中和氧自由基，减少过氧化脂质的产生，从而减轻细胞损伤。AMF能抑制放疗产生的过氧化物，降低与纤维化相关的羟脯氨酸的产生，认为对防治放射性肺炎有一定作用[9]。研究显示[10-11]，抗氧化剂AEOL10150、大豆异黄酮、角化细胞生长因子、前列腺素、乙酰半胱氨酸及硒制剂均对放射性肺炎具有一定的防治作用，乙酰半胱氨酸是L-半胱氨酸的乙酰化合物，可溶解黏液、抑制中性粒细胞趋化和增加抗氧化剂谷胱甘肽的合成，通过抗炎和抗氧化保护肺损伤。
　　2.3细胞因子抑制剂
　　在一项随机双盲对照研究中[12]，发现预防性应用己酮可可碱对接受放疗的乳腺癌与肺癌患者的肺损伤具有保护作用，放射性肺炎的发生率下降、严重程度减轻。己酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制剂，可通过提高细胞内环磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平发挥对TNF-α、白介素-1（interleukin-1，IL-1）等细胞因子的抑制作用，保护放射对肺组织的损伤，与维生素E联合应用可增加效果。同时血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）也被认为可抑制细胞炎症因子，有学者给大鼠静脉注射ACEI后，可在一定程度上预防放疗后的肺部炎症反应[13]。
　　2.4深部热疗
　　肿瘤热疗学是利用热的生物效应治疗肿瘤，深部热疗在增加放疗对肿瘤细胞杀伤的同时，并不增加放疗的并发症，甚至可以在一定程度上降低放射性肺炎等并发症的发生[14-15]。目前认为，深部热疗对放疗的增效和对放射性肺炎的预防机制包括以下几方面：①抑制TGF-β1，TGF-β1是放射性肺炎最重要的促进因子，发生放射性肺炎时，TGF-β1明显升高，研究显示[16]，深部热疗可抑制TGF-β1的表达从而对防治放射性肺炎有一定作用;②诱导热休克蛋白（heatshockprotein，HSP）表达，研究显示在放射治疗过程中加进热疗，可诱导HSP的表达[17]，同时HSP的表达增加可使T细胞、树突状细胞、巨噬细胞更易浸润到肿瘤组织，从而诱导干扰素、IL-6、白介素-12（interleukin-12，IL-12）等细胞因子的表达，提高肿瘤的治疗效果和对放射性肺炎的预防作用;③保护正常肺泡组织，深部热疗时肺的HSP在43℃的温度界限时能在细胞的热损伤修复和耐热现象中起到重要作用，从而保护正常肺泡组织不受损害[18];④促进炎症吸收或排出，热疗能促进局部肺组织微循环，增加细胞通透性，促进抗炎药物的吸收并加速毒性物质排出，减少肺损伤，利于放射性肺炎的吸收好转。
　　一系列临床试验进一步从临床实践上证实深部热疗在防治放射性肺炎方面具有积极的作用。杨育梁等[19-20]研究显示，放射性肺炎总发生率为23.75%，热疗在放疗过程中可降低放射性肺炎的发生率并减轻其严重程度。吴旭等[21]研究提示深部热疗治疗放射性肺炎，可加速渗出物的吸收、减少肺纤维化面积、急性重症放射性肺炎病情更快趋于平稳，病程缩短。
　　2.5中医治疗
　　放射线是原子核中放射的具有穿透性的粒子束，放疗是利用粒子束杀伤肿瘤细胞。该方法于20世纪初在欧洲开始应用，我国于1975年才引进第一台直线加速器，因此中医典籍中并无放射性肺炎的记载，一般将其归为“咳嗽”“喘证”“肺痿”“肺胀”等病证范畴[22]。《医学源流论》曰：“肺为娇脏，寒热皆所不宜”，认为六淫外感皆易犯肺而致病。中医认为放射线属于火热毒邪，肿瘤患者素体正虚，放射线之火热毒邪袭肺，肺宣发肃降功能失调，外灼皮肤，内耗津液，耗气伤阴，呈现本虚标实而兼有热毒、痰凝、血瘀等病证。临床主要表现为神疲乏力、少气懒言、头晕目眩、口干膝冷、纳差发热、烦热盗汗、大便干结、咳嗽痰黏等气阴两虚的证候[23]。若病情不能得到有效地控制，热毒久浸而伤阴，阴不养阳，可致阴阳两虚。
　　吴勉华等[24]在继承中医瘀热理论的基础上，结合长期临床实践，认为放射性肺炎是痰热和血瘀相互纠缠的结果，瘀热既是致病病机，又是病理因素，在放射性肺炎发生发展过程中，瘀和热胶着，有内在的因果关系。采用益气养阴、凉血散瘀法预防放射性肺炎取得了较为理想的效果。关于中药防治放射性肺炎的机制，有学者认为[25]，合理辨证施治的中药可降低患者外周血中TGF-β1、IL-6等细胞因子的水平，从而保护放疗对肺组织的损伤。部分中医学者[26-29]采用参芪益肺汤、清气化痰方等中药汤剂联合抗生素、糖皮质激素及氨磷汀等治疗放射性肺炎效果较好。
　　3小结与展望
　　综上所述，放射性肺炎是肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺瘤、纵隔恶性肿瘤及胸部转移性癌等胸部肿瘤的常见、严重并发症，其主要发病机制是肺组织受放射线损伤后，TGF-β1、IL-6等细胞因子分泌增多，逐渐导致肺组织纤维化，严重影响患者健康及生活质量。糖皮质激素联合抗生素是目前主要的治疗方法，自由基清除剂（阿米福汀、还原型谷胱甘肽等）、细胞因子抑制剂（己酮可可碱等）、细胞保护剂氨磷汀、深部热疗及中医中药等方法均显示有一定作用，但总体防治效果仍难以令人满意，尚无标准的预防措施，进一步寻找有效的方法防治放射性肺炎是当前临床亟待解决的问题。相信随着医学科技的进步，在优化组合现有技术的同时积极探索新的防治方法，放射性肺炎将得到更好的防治。 　　[参考文献]
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　　（收稿日期：2019-03-21  本文编辑：刘克明）
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