前交叉韧带重建术后肌腱移植物成熟度的研究进展

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　　【摘要】 成功的前交叉韧带重建术（ACLR）后移植物在关节内重塑及成熟的过程通常被称为“韧带化”， 此生物愈合过程是肌腱样移植物逐渐成熟向韧带样移植物转化的过程。ACLR后常运用核磁信噪比评价移植物的成熟度。保留原生前交叉韧带（ACL）残端重建、骨隧道的位置及形态、移植物选择、移植物与骨髓道之间的角度以及移植物远端血运状况是关节内移植物成熟的影响因素。保留腘绳肌腱止点重建ACL、联合细胞学方法、富血小板血浆（PRP）、生长因子以及术后物理治疗和康复训练等方法可促进关节内移植物成熟。目前虽探索出多种方法促进移植物成熟的研究， 但多数尚在动物实验阶段， 并未在临床推广应用， 还需进行长期的研究。
　　【关键词】 前交叉韧带重建术;关节镜;移植物成熟度;生物愈合
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.02.086
　　Research progress in tendon graft maturity after anterior cruciate ligament reconstruction   CHEN Rong-jin， WANG Wei-ming. Zunyi Medical University， Zunyi 563003， China
　　【Abstract】 After successful anterior cruciate ligament reconstruction （ACLR） reconstruction， the process of tendon graft remodeling and maturation in the joint is often called "ligamentation". This process of biological healing is the process of tendon-like graft maturing and transforming into ligament-like graft. Magnetic resonance imaging signal-to-noise ratio is often used to evaluate the maturity of the tendon graft after ACLR. Retaining the original anterior cruciate ligament （ACL） stump， the location and shape of bone tunnel， the selection of grafts， the angle between the graft and the bone marrow canal， and the blood supply of the distal part of the graft are the factors affecting the maturation of intra-articular grafts. ACL reconstruction with preservation of hamstring tendon insertion， combined cytology， platelet-rich plasma （PRP）， growth factor， post-operative physiotherapy and rehabilitation training can promote the maturation of intra-articular grafts. Although a variety of methods have been explored to promote the research of tendon graft maturity， most of them are still in the animal experiment stage， not in the clinical application， and still need long-term research.
　　【Key words】 Anterior cruciate ligament reconstruction; Arthroscope; Tendon graft maturity; Biological healing
　　前交叉韌带（anterior cruciate ligament， ACL）损伤是最常见的运动损伤之一[1]。ACL完全断裂的患者， 目前多主张在关节镜下运用自体或异体肌腱重建ACL手术， 以便改善患者膝关节功能和提高膝关节稳定性。成功的ACLR后移植物将经历生物愈合过程成为成熟的移植物[2]。重建的移植物越成熟， ACL替代移植物就会越早满足新的负荷要求， 使患者能够尽早恢复运动。如何促使重建后移植物成熟得更好更快， 使患者能更早的回归运动是近年来研究的热点， 这也兴起了研究移植物成熟度的浪潮， 但以往的研究大多讨论骨髓道内的愈合， 对关节内移植物成熟度的研究甚少， 故本文主要讨论ACL重建后移植物在关节内的成熟过程、评价方法、影响成熟的因素以及近年来常用促进移植物成熟的方法。
　　1 移植物愈合成熟机制
　　移植物愈合包括两个区域愈合：骨隧道内愈合、关节内愈合[3]。重建ACL移植物在关节内重塑及成熟的过程通常被称为“韧带化”[4， 5]， 此生物愈合过程是肌腱样移植物逐渐成熟向韧带样移植物转化的过程[6]。目前很多关于移植物成熟度的研究在动物和人类模型上逐渐达成共识， 移植物关节内愈合过程有3个特征阶段， 即细胞的早期坏死、细胞再生和血运重建、移植物重塑[6， 7]。
　　关节内移植物细胞的早期坏死发生术后4周内， 其特征是移植物坏死， 细胞数量异常减少[4， 8]。术后4～12周是细胞再生、血运重建阶段[3]， 此阶段的特点是细胞活性和细胞外基质发生最大变化， 前一阶段移植物坏死导致生长因子释放， 刺激细胞迁移、增殖以及细胞外基质合成和血运重建， 但此阶段也会导致ACLR后移植物较低的机械力学性能。因而此时的康复训练应使移植物有足够的负荷， 便于刺激细胞再生和血运重建， 但也应避免再次损伤移植物[4]。韧带化重塑阶段从术后12周开始， 此过程主要是移植物形态和机械强度向正常ACL持续重塑， 目前尚不清楚其明确的终点， 因为在重建几年后移植物仍会发生某些变化[3]。此时的胶原纤维逐渐恢复了其组织结构， 显微镜观察发现术后6个月和12个月左右移植物在外观上和ACL相似， 胶原纤维组织只是部分恢复， 完整ACL所具有不均匀的、多种成分的胶原纤维永远不会完全恢复[9]。幸运的是， 虽然此阶段移植物还在向ACL持续重塑， 但是移植物的机械力学性能有了明显的改善， 会在1年左右达到最大值[3]， 这对指导患者术后回归运动有重要意义。 　　2 移植物成熟度常用的评价方法
　　ACLR后评估移植物是否成熟及重塑的程度， 组织学检测無疑是金标准。然而， 由于伦理方面的原因， ACLR后在人体膝关节内反复取移植物组织送检是不可能的。先前有研究者利用X线和CT检查， 评估了ACLR后骨隧道扩大程度， 间接研究移植物的成熟度以及腱-骨愈合程度。但这样的方法准确性不够高， 不能用来定量测量ACLR后移植物的成熟度。2001年， Weiler等[10]对绵羊模型长期研究后首次提出， 定量测定的磁共振成像信号强度可能是以非侵入方式跟踪移植物重塑过程的有用工具。此后， 利用核磁评估ACLR后移植物成熟度的研究层出不穷。根据移植物信号强度计算的信噪比（SNQ值）被认为是评价移植物成熟度的一个有用的定量值[11， 12]。在核磁设备的成像系统中， 可对ACL移植物信号强度进行量化， 各移植物位点SNQ的计算公式如下：SNQ=（ACL移植物的信号强度-股四头肌肌腱信号强度）/背景信号强度， 也可用以下的公式进行计算， SNQ=（ACL移植物的信号强度-后交叉韧带信号强度）/背景信号强度。ACLR移植物的生物愈合包括移植物重塑和腱骨愈合， 核磁成像尚不能很好地评估肌腱-骨的愈合过程， 但可以通过比较移植体的信号强度来判断重建的成熟度。此方法简单易行， 对ACLR后患者进行随访时， 利用随访的时间间隔， 可分析同种移植物的重塑过程， 也可对比两种或多种来源移植物的生物愈合过程， 利用此方法可很好的定量评估手术疗效。
　　3 影响肌腱移植物成熟的因素
　　3. 1 重建手术方式
　　3. 1. 1 保留原生ACL残端重建 在以往的动物研究中， 保留胫骨端残端重建ACL手术有3个优势：①加速移植物血运重建;②保留膝关节本体感受器， ③降低胫骨隧道扩大的发生率。但动物实验和人类研究有所差异， Kim等[13]发现在术后1年的两次关节镜检查中， 保残组和对照组在膝关节稳定性和临床功能方面没有优势， 但保留滑膜覆盖良好的残余物对移植物滑膜化和保持移植物完整性有积极作用， 对移植物成熟有促进作用。保留残端也存在缺点， Nakayama等[14]比较保留与不保留残端重建ACL后的临床结果和并发症发现， 保留残端可以增强组织愈合， 但残余物的保留会增加膝关节容积， 有可能引起髁间窝的撞击， 从而导致术后伸膝受限发生率增加。所以目前是否保残重建ACL尚存争议， 仍需大量的临床实践研究证实。
　　3. 1. 2 重建骨隧道的位置及形态 ACLR目的主要是恢复正常ACL解剖结构， 使患者恢复到先前的活动和功能水平， 但骨髓道的定位不佳和形态的异常可能会导致膝关节活动受限、异常旋转， 进而影响移植物的愈合[15]。马勇等[16]在ACLR中将股骨侧隧道位置分为近前内束和近解剖中心位点进行研究， 在术后6个月比较MRI信噪比时发现， 股骨隧道位置在近前内束位置时移植物成熟度较好， 原因是解剖位点重建时移植物等长收缩不佳， 而越靠后外束重建时在膝关节的屈伸活动中移植物会受到过度牵拉， 故定位在解剖范围内的靠前内束位置较为理想。2018年张家豪等[17]研究胫骨端椭圆骨髓道与圆形骨髓道重建ACL后MRI的信噪比， 发现椭圆骨髓道重建ACL后移植物的成熟度更高， 原因是重建ACL所采用的椭圆骨隧道更符合ACL足印区形态、椭圆隧道的旋转稳定性更好以及与关节滑液中营养物质交换的截面积更大有关， 可见骨髓道的位置及形态对移植物成熟影响较大。
　　3. 2 移植物方面
　　3. 2. 1 移植物选择 目前在关节镜下行ACLR， 常选用自体骨-髌韧带-骨（BPTB）、自体腘绳肌肌腱（半腱肌和股薄肌肌腱）、自体股四头肌肌腱（QT）以及异体肌腱作为移植材料。不同移植物移植入人体后重塑及成熟时间和过程有差异。重建ACL后同种异体移植物与自体移植物经历类似的生物愈合途径， 但速度较慢[18]。Muramutsu等[19]研究自体腘绳肌肌腱和异体肌腱重建ACL后移植物重塑的差异， 发现自体移植物比异体移植物具有更早的重塑过程。术后6个月内， 自体移植物有血运重建和细胞再生， 不同的是同种异体移植物在12个月左右才开始血运重建和细胞再生。自体BPTB和自体QT肌腱因其可以在移植物两端实现骨与骨连接， 故愈合速度较自体腘绳肌腱快， 但供区疼痛和并发症较多， 故在临床使用时需慎重[20]。
　　3. 2. 2 移植物与骨髓道之间的角度 移植物弯曲角度会影响股骨隧道开口处的移植物应力， 从而影响移植物愈合[20]。此前， Ahn等[21]研究了38例采用自体腘绳肌腱进行单束ACL重建的患者， 发现移植物与股骨隧道弯曲角度与移植物近端信号强度增加相关， 移植物与隧道之间成角越平坦， 移植物近端成熟度越好。Tashiro等[22]对24例应用自体股四头肌肌腱进行单束ACL重建的患者进行了随访， 发现较大的移植物弯曲角度与近端移植物的高信号强度显著相关， 较大的移植物弯曲角度与ACLR后近端移植物成熟度负相关。
　　3. 3 移植物远端血运状况影响移植物韧带化进程 移植物远端靠近髌下脂肪垫及其周围的细小血管会增加移植体的血液循环， 促进移植物韧带化进程[23]。Kleiner等[24]在家兔模型上利用髌腱重建ACL术后1～2周内在移植体周围可以观察到大量宿主细胞。这些细胞可能来源于ACL残端及钻取骨隧道后流出的骨髓细胞， 因此减少损伤移植体远端细小血管和保留髌下脂肪垫及ACL残端重建ACL， 有可能有助于肌腱移植物的愈合[25]。
　　4 目前常用促进移植物成熟的主要方法
　　目前常用促进重建后肌腱移植物成熟的主要方法是在重建术中保留腘绳肌腱止点重建、联合细胞学方法、富血小板血浆、生长因子以及术后物理治疗和康复训练。
　　4. 1 保留腘绳肌腱止点重建手术 目前采用的手术技术大多数不能从根本上绕过移植物韧带化进程的3个阶段， 自体肌腱移植物或同种异体肌腱移植物常需进行血管坏死和血运重建， 生物力学性能必然降低。Liu 等[26]在动物实验和前人研究的基础上保留自体腘绳肌腱在胫骨端的止点重建ACL， 发现在ACLR后的前两年传统手术方式重建ACL后移植物MRI的信号强度发生了显著增加的变化， 而保留腘绳肌腱胫骨止点重建ACL后移植物MRI的信号强度相对较低且不变。Ruffilli等[27]发现保留腘绳肌腱胫骨止点重建ACL后， 移植物关节内部分在大体外观上具有良好的形态， 移植物成熟度较好。保留腘绳肌腱胫骨止点， 绕过韧带化进程的前两个阶段， 维持肌腱移植后的血运供应， 从而增强韧带化进程， 使移植物更好更快成熟， 但胫骨端所用界面螺钉可能对移植物的血运重建有负面影响， 仍需要进一步研究不同的固定方法来证明。 　　4. 2 骨髓间充质干细胞（BMSCs） BMSCs具有分化为肌腱、软骨、骨等多种分化潜能， 可促使移植物腱-骨界面细胞增殖分化， 因而能促使肌腱移植物更好更快成熟。Lim等[28]在48只家兔模型中分成BMSCs组和对照组行自体肌腱重建ACL后进行生物力学和组织学检测， 发现对照组8周时 Sharpey样纤维在移植物与骨髓道连接处形成， 而BMSCs组2周时肌腱-骨界面有大量的软骨样细胞生成， 到8周时， 腱骨界面软骨细胞趋向成熟， 在免疫组织化学染色中发现大量的Ⅱ型胶原生成， 组织学表现类似于正常止点。2018年Guo等[29]系统回顾7项BMSC动物研究中有6项研究显示BMSCs组在术后12周内组织学、生物力学、生物化学方面都强于对照组。因此BMSCs疗法是促进移植物成熟更好更快有广阔前景的方法， 但取材和制备自体BMSCs过程繁琐、手术耗时长、花费较高， 未来临床实践中应研究出更简单易行之法， 以达到满意的临床应用效果。
　　4. 3 PRP PRP取材于自体血液， 其中富含高浓度的血小板， 可分泌多种促进组织愈合的生长因子， 与移植物联合使用可以有效的刺激细胞增殖分化， 加快胶原蛋白的合成， 从而提高移植物成熟度。Radice等[30]前瞻性研究50例ACLR患者， 在研究组用标准化技术将PRP凝胶加入移植物中， 在对照组中不加入PRP凝胶， 术后3～12个月进行MRI研究。结果显示， 使用PRP进行ACL重建， 获得完全均匀信号的移植物（MRI评估）需要179 d， 而未加用PRP凝胶的ACL重建则为369 d， 这表示相对于没有PRP凝胶的ACL重建， 时间缩短了48%， 证实PRP可促进移植物更快成熟的作用。Rupreht 等[31]利用MRI评估50例ACLR后运用PRP或不用PRP患者的手术疗效， 在ACLR中用凝血酶激活PRP后植入胫骨及股骨隧道内， 在术后1、2.5、6个月通过MRI观察胫骨隧道壁周围的皮质骨变化情况， 在术后1个月， 隧道壁周围的皮质骨变化在组间差异不显著， 但在2.5及6个月时， PRP组包裹胫骨隧道皮质骨MRI信号强度形成明显强于对照组， 关节内移植物信号强度较低， 表明PRP促使胫骨端肌腱-骨愈合得更好， 关节内移植物能更快成熟。在最近的研究中， Zhang 等[32]研究家兔ACL重建后PRP与明胶海绵联合使用对移植物愈合的影响， 与空白对照组相比， 发现PRP组能促进基因表达、诱导骨髓基质细胞分化， 提高移植物的抗张度， PRP和明胶海绵联合使用效果更好。PRP与组织工程材料相结合促进移植物成熟， 目前大多数运用尚在动物试验阶段， 未来仍需大量临床实践进一步研究。
　　4. 4 血管内皮生长因子（VEGF） Yoshikawa等[33]以绵羊为实验模型采用自体半腱肌重建ACLR， 试验组肌腱移植物浸泡在含VEGF的溶液， 对照组未予以特殊处置。术后12周结果显示， 肌腱移植物新生血管数量试验组明显多于对照组， 肌腱移植物的生物力学性能也明显优于对照组。表明VEGF对移植物有加快血管新生作用， 可更早的完成重塑过程。Takayama等[34]将转染有VEGF的ACL来源的CD34+细胞运用于ACLR中， 发现VEGF中的CD34+细胞能促进血管新生、促进移植物更快成熟以及提高生物力学强度。但外源性VEGF的半衰期较短， 可能限制了临床推广。
　　4. 5 转化生长因子β（TGF-β） TGF-β能促进组织修复和愈合， 进行自身免疫的调节和抑制移植排斥反应。TGFβ中有多种同分异构体， 其中， TGF-β1与损伤修复过程密切相关。Yamazaki[35]等以28只成年犬为实验对象重建ACL， 试验组在骨髓道内注入TGF-β1和纤维蛋白胶体， 对照组只注入纤维蛋白胶体， 术后试验组的最大拉伸强度为（188.2±
　　5.4）N， 明显高于对照组的（99.0±18.7）N， 证实转化生长因子β在新生血管和细胞增殖中起重要作用， 可加速移植物成熟， 改善力学性能。
　　4. 6 物理治疗 目前的研究表明， 体外冲击波可以改变肌腱-骨界面周围环境， 促进TGF-β、VEGF、骨形态发生蛋白（BMP）等生长因子的表达， 增加骨和胶原的生成， 最终促进肌腱-骨愈合以及移植物成熟。Wang等[36]研究53例ACL重建患者， 分为对照组和体外冲击波治疗组进行研究。在术后1、2年治疗组 Lysholm评分、IKDC评分明显优于对照组。予以X线检查评估骨隧道变化情况， 间接评估移植物成熟情况， 证实体外冲击波疗法能显著改善ACLR后膝关节功能， 并可防止骨隧道扩大， 间接促进移植物关节内成熟。Hu等[37]研究也发现低强度脉冲超声与功能性电刺激疗法组合可以促进新骨形成， 使关节内肌腱移植物具有较好的生物力学性能， 能使移植物愈合更好。
　　4. 7 术后康复训练 膝关节镜手术后早期功能锻炼有助于预防术后并发症， 如关节粘连、关节僵硬、肌肉萎缩等。但有研究发现术后早期适当负荷的康复训练对肌腱移植物成熟亦有促进作用[38]。同时， Packer等[39]研究表明， 无论术后立即进行功能训练或推迟一段时间训练都不应超负荷， 因为其会影响肌腱-骨界面骨小梁生成， 进而影响移植物成熟度。Rodeo等[40]研究证实早期适当负重对关节内移植物成熟有促进作用， 但持续高强度的负重可能会影响移植物成熟的愈合进程。故在临床上应根据患者病情及影像学中移植物成熟的程度制定适合患者的最佳康复计划。
　　5 小结
　　ACLR后肌腱移植物愈合成熟是一个复杂的生物愈合过程， 只有移植物的骨髓道内和关节內都愈合成功才能满足患者日常活动及竞技运动的需要。但关节内移植物成熟受多种因素的干扰， 目前虽探索出多种方法促进移植物成熟的研究， 但多数尚在动物实验阶段， 并未在临床推广应用， 还需进行长期的研究。此外， 各种方法组合是否具有协同效应或削弱效应， 目前尚缺乏相关研究。相信随着研究的进一步深入， 促进移植物成熟的相关研究前景将是十分乐观的。 　　參考文献
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　　[收稿日期：2019-08-21]
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