糖尿病骨代谢异常与脂肪组织的关系

来源:用户上传      作者:赵冬琴　邬月琴

　　【摘要】 骨质疏松是最常见的骨骼疾病，已成为糖尿病的新型并发症，严重威胁到糖尿病患者的生存质量。在糖尿病患者中，骨转换标记物水平降低、骨转换中微结构缺陷、骨强度降低、骨密度下降都会导致骨折发生风险增加。而脂肪组织分泌的脂肪因子抵抗素及炎性细胞因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子水平的升高，脂肪因子脂联素以及受脂肪组织影响的性激素、胰淀素水平的降低，都会影响骨代谢，使骨折发生风险增加，并且这种影响在糖尿病患者中似乎更加显著。
　　【关键词】 骨质疏松 糖尿病 脂肪因子 炎性细胞因子
　　The Relalitionship between Abnormal Bone Metabolism and Adipose Tissue in Diabetes Mellitus/ZHAO Dongqin， WU Yueqin. //Medical Innovation of China， 2020， 17（09）： -172
　　[Abstract] Osteoporosis is the most common bone disease， which has become a new complication of diabetes， and seriously threatens the quality of life of diabetic patients. In diabetic patients， the level of bone conversion markers is reduced， and the microstructural defects in bone conversion， bone strength and bone density are decreased， leading to an increased risk of fracture. And an increase of resistin， the adipokines， and interleukin 6， tumor necrosis factor， the inflammatory cytokines， which are secreted by adipose tissue， an decrease of adiponectin， the adipocytokine， and sex hormones， amylin， which are affected by adipose tissue， will affect the bone metabolis， increase the risk of bone fractures， and this effect seems to be more pronounced in patients with diabetes.
　　[Key words] Osteoporosis Diabetes Adipokines Inflammatory cytokines
　　First-author’s address： Baotou Medical College First Affiliated Hospital， Inner Mongolia University of Science and Techndogy， Baotou 014010， China
　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.09.042
　　骨質疏松是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。我国首次骨质疏松流行病学调查结果显示，骨质疏松已成为我国50岁以上人群重要健康问题，中老年女性骨质疏松问题尤为严重。骨质疏松是导致老年人骨折的主要原因，而骨质疏松性骨折的危害巨大，是老年人致残和致死的主要原因之一，造成了沉重的家庭和社会经济负担[1]，因此预防骨质疏松的发生发展势在必行。1型糖尿病（T1DM）患者骨量减少、骨质疏松发病率明显升高;血糖控制较差的2型糖尿病（T2DM）患者相较于血糖控制良好和非糖尿病人群，其骨质疏松发生率也明显增高，由此可见，与正常人群相比，T1DM与T2DM者骨质疏松发病率均明显升高，已成为糖尿病的另一种并发症[2]。同时脂肪细胞和成骨细胞来源于同一种前体间充质干细胞，其分化调节可能受到糖尿病的影响，导致在糖尿病患者中脂肪组织形成和骨形成之间的平衡受损[3]，从而改变骨形成细胞的数量，使骨质疏松性骨折发生风险增加，因此对糖尿病骨代谢异常与脂肪组织关系的研究就显得尤为重要，对相关因素进行干预可能减少骨质疏松性骨折的发生风险，进而提高患者的寿命和生存质量。
　　1 糖尿病骨代谢异常
　　1.1 骨转换标记物的变化 骨转换标记物是骨组织本身的代谢产物，可反应机体骨转换水平，且其反应的骨转换变化比监测到骨密度（BMD）的变化提前6个月以上[4]。在糖尿病患者中，骨转换标记物水平发生明显改变，血清骨钙素（OC）水平降低，尤其是T1DM患者在性成熟期间OC明显降低，并且糖化血红蛋白（HbA1c）与OC、Ⅰ型胶原羧基端肽（CTX）、Ⅰ型原胶原氨基端前肽（PⅠNP）、骨保护素（OPG）呈负相关[5]。有研究发现HbA1c高于7.9%的T2DM患者中成骨前体细胞（COP）减少，骨形成标志物如PⅠNP和OC显著降低，表明T2DM中成骨细胞祖细胞成熟受到抑制[6]。同样，在T2DM中骨吸收标志物CTX较低，表明骨转换降低。因此，通过检测骨转换标记物水平的变化，可以更早干预骨质疏松的发生发展，有利于减少糖尿病骨质疏松性骨折的发生风险。
　　1.2 骨组织学改变 骨转换中的微结构缺陷及其改变可能在糖尿病骨病中起着重要作用。在糖尿病小鼠中，血清OC水平、成骨细胞/破骨细胞和骨矿物沉积率降低[7]，表明成骨细胞功能受损，导致骨转换率降低。Armas等[8]发现在T1DM患者中，骨骼微体系结构有缺陷，导致骨形成降低。T2DM患者骨折风险增加，可能与骨骼结构改变有关。Dobnig等[9]发现在T2DM患者中血清OC水平和25-羟维生素D水平降低。Shu等[10]使用高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-pQCT）和骨转换标记物研究，表明T2DM患者骨转换调节下降，提示改善骨形成能够增强糖尿病患者的骨强度，从而减少骨质疏松性骨折的发生。 　　1.3 骨强度的改变 即使没有区域骨密度的变化，如果存在骨骼几何形状的改变，也可能使骨强度降低。研究发现，T2DM患者具有较高的体积骨密度（vBMD）和较小的骨面积，较高的vBMD抵消了较小的骨面积，导致远端骨小梁区域的压缩骨强度没有差异。因此尽管在某些部位具有相似的vBMD，骨强度也可能受损[11]。Patsch等[12]发现，糖尿病骨折患者的皮层骨骼孔隙度高，尤其以桡骨远端及胫骨远端的皮质孔隙度明显更高。Farr等[13]进行了胫骨的体内显微压痕测试，显示T2DM患者的骨强度低于对照组，骨骼孔隙度增加，其他骨微结构参数无变化，提示骨骼孔隙度可能是影响骨强度的重要因素。因此，进一步明确皮质骨骼孔隙度增高的机制，从而可以增加骨强度，为预防及治疗糖尿病骨折提供新思路。
　　1.4 骨密度（BMD）的变化 目前还不完全清楚T1DM和T2DM患者BMD与骨质疏松症和骨折风险的相关性。许多使用双能X线骨密度仪（DEXA）测量T1DM患者的BMD值的研究显示，在T1DM患者中，BMD是减低的，认为是由于存在糖尿病微血管并发症的缘故。临床上发现，T1DM临床发病数年后骨矿物容量是下降的。Dutta等[14]发现T1DM患者的股骨颈和桡骨远端的BMD是下降的，而在腰椎脊柱则无明显差异，可能与糖尿病性神经病变及微血管并发症有关。亦有报道T1DM患者所有部位的BMD均降低[15]。由此可见，骨量减少和骨质疏松已成为T1DM的常见并发症，而微血管并发症可能是糖尿病骨量减少进展的关键点。
　　在T2DM患者中较高的骨量与负荷后胰岛素水平升高相关[16]。研究发现，独立于肥胖和许多其他危险因素，T2DM或血糖异常的老年女性的BMD高于葡萄糖耐量正常的女性，但男性糖尿病患者的BMD则没有差异[17]，可能与女性体内雌激素有关。表明高胰岛素血症可以发挥成骨作用，而使骨密度增加，因此BMD不能预测糖尿病患者骨折的发生风险。
　　2 脂肪组织对DM骨代谢的影响
　　2.1 脂肪因子
　　2.1.1 瘦素 主要在白色脂肪组织的脂肪细胞中产生，同时在骨髓基质细胞、脂肪细胞和成骨细胞中表达，它可抑制骨髓基质细胞向脂肪细胞、破骨细胞分化，促进其向成骨细胞分化，从而刺激骨形成，维持骨量和骨质量[18]。在成人成骨细胞和软骨细胞中存在瘦素受体，表明瘦素也可以直接作用于骨骼，影响骨骼的生长和代谢。而胰岛素可促进瘦素的合成及分泌，因此T2DM患者血清瘦素水平较高，表现为瘦素抵抗，瘦素抵抗与骨量较高有关。
　　2.1.2 脂联素 由脂肪组织特异产生，循环中脂联素水平相比其他脂肪因子水平更高，与人体内脏脂肪含量和BMI呈负相关，在糖尿病或心肌梗死患者中水平较低[19]。脂联素在结构上与肿瘤坏死因子（TNF）和核因子-κB配体受体激动剂（RANKL）相似。关于脂联素对骨细胞影响的体外研究中有着相互矛盾的结论，大多数数据表明脂联素对成骨细胞具有促进合成作用，并可能抑制破骨细胞生成，这些作用独立于RANKL和OPG。然而在动物研究中发现，脂联素基因敲除小鼠的骨量和骨小梁数量增加，骨脆性降低。Richards等[20]对1 735名女性非糖尿病患者的研究中发现，绝经后女性脂联素与BMD呈显著负相关，但绝经前妇女脂联素与BMD负相关不显著，认为可能与绝经后女性缺乏雌激素相关。
　　2.1.3 抵抗素 抵抗素是最近发现的，由脂肪细胞分泌，可促进外周单核细胞产生炎性细胞因子，是一种联系炎症和代谢的重要因子。抵抗素参与致动脉粥样硬化过程，在糖尿病和肥胖患者的血清中水平更高。抵抗素可以由间充质干细胞表达并促进成骨细胞和破骨细胞的分化，可以影响骨重塑。而抵抗素对骨密度的影响尚不清楚，仅有研究显示成年男性的血清抵抗素和腰椎骨密度之间存在小的负相关[21]。
　　2.2 炎性细胞因子 脂肪组织是炎性细胞因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6和TNF的重要“工厂”，它们与骨量丢失有关。在肥胖和T2DM患者中这些炎性细胞因子的水平升高，并且与脂肪和胰岛素抵抗直接相关。由于T1DM患者的自身免疫激活，这些炎症细胞因子在T1DM中也有所增加。
　　2.2.1 IL-6 人体中1/3的IL-6是由脂肪细胞和脂肪组织基质产生，超重和肥胖个体血清IL-6增加。IL-6可作用于脂肪細胞、肝细胞、骨骼肌细胞和胰腺β细胞，直接或间接影响血糖稳定和能量消耗。IL-6高水平与高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗有关，T2DM和肥胖症与IL-6的基因多态性（-174G/C）有关，表明该分子的表达可能影响糖代谢平衡[22]。而关于IL-6和骨骼之间的关系是矛盾的，IL-6既可以刺激破骨细胞生成，也可能通过间接刺激成骨细胞增殖或分化产生相反作用。
　　2.2.2 TNF TNF是由激活的单核巨噬细胞和脂肪细胞分泌的一种炎性细胞因子，它可能通过以下几种机制影响骨代谢：（1）核因子κB（NF-κB）途径是TNF的效应分子，通过由巨噬细胞和破骨细胞前体表达肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）来发生作用。在骨骼中，TNF刺激破骨细胞生成，增强RANKL在包括成骨细胞在内的若干靶细胞中的表达，从而间接促进破骨细胞分化;（2）TNF也可通过mTOR/S6激酶的作用阻断破骨细胞凋亡，使炎症环境中破骨细胞的寿命增加;（3）TNF也能抑制骨形成，TNF高水平能阻断成骨细胞及其祖细胞的分化和增殖。TNF可增强NF-κB信号转导，而它是成骨细胞分化的有效抑制剂。
　　2.2.3 氧化应激程度 肥胖和糖尿病均与氧化应激有关。肥胖患者中存在的低度炎症和脂肪组织中巨噬细胞的异常活化会增加活性氧（ROS）的水平。而ROS的主要来源是靶组织暴露于炎性细胞因子的增加，而这些炎症细胞因子如IL-1、TNF和IL-6在肥胖症中是增加的。ROS也可以直接调节转录因子如NF-κB的活性，从而控制促炎基因的表达[23]。此外，肥胖症中常见的血糖异常与NADPH氧化酶活性的增加ROS释放增加有关，ROS对破骨细胞，成骨细胞的分化和存活具有重要的作用。ROS也对免疫系统有重要作用，并且可以通过改变免疫状态间接促进破骨细胞生成。 　　2.3 脂肪組织对骨代谢的其他影响因素
　　2.3.1 性激素 脂肪组织对机体性激素水平具有一定的影响。雌激素和睾酮对男性和女性骨骼健康都很重要，女性中主要是雌激素，男性中是睾酮。脂肪组织中表达的芳香化酶是雌激素合成的限速酶，并随着体重和年龄增长而增加。而雌激素具有促成骨作用，同时可以防止骨髓基质细胞的成脂分化，有研究显示在卵巢切除的大鼠给予雌激素治疗后可以逆转肥胖[24]。肥胖可导致雌酮C-2羟基化显著降低，从而减少活性较低或无活性的雌激素代谢物的产生，因此雌激素可能维持肥胖患者的骨量[25]。雌激素对骨骼的正面作用是明显的，绝经后妇女雌激素缺乏是骨流失的主要原因，还可导致骨组织中氧化应激的明显增加，从而对骨形成和脂肪形成之间的平衡形成不利影响[26]。绝经后女性和老年男性的雌激素替代疗法可使Wnt拮抗剂骨硬化蛋白的水平降低，从而促进骨形成，减少骨吸收。且脂肪组织中过多芳香化酶活性的增加可能导致T2DM和肥胖男性睾酮水平的降低，约1/3的T2DM男性患者睾酮缺乏，同时在糖尿病和肥胖的男性患者中，睾酮缺乏的比例更高，而且随着T2DM的进展，睾酮缺乏的可能性增加。睾酮已被证明能够以依赖成骨细胞的方式阻止破骨细胞形成[27]。
　　2.3.2 胰淀素 属于降钙素家族，由胰岛β细胞分泌。胰淀素具有中枢和外周作用，可诱导饱腹感和胃排空，减少体重和脂肪。在骨骼中，胰淀素可刺激成骨细胞增殖，血清高胰淀素水平已被证明与高骨量相关[28]。胰淀素在治疗链脲佐菌素诱导形成的糖尿病大鼠中，增加了骨体积和OC水平，但不能改善糖尿病性骨量减少。Gutierrez-Rojas等[29]发现，在链脲佐菌素诱导的T2DM的大鼠中，胰淀素增加了在长骨和骨小梁中的成骨细胞数量和OC的表达;而在胰岛素抵抗的大鼠中，虽然胫骨中的OC水平增加，但在股骨中并没有观察到胰淀素的明显成骨作用。故提示胰淀素具有不同的成骨作用。
　　3 总结和实践提示
　　糖尿病通过以下几种机制影响骨代谢，进而增加骨质疏松性骨折的风险：（1）高血糖损害成骨细胞功能;（2）产生骨蛋白质基质的异常改变;（3）诱导慢性炎症状态;（4）促进与跌倒和骨折风险增加相关的糖尿病并发症;（5）与糖尿病类型相关的特定病理生理因素，例如T1DM中的胰岛素缺乏或T2DM中的肠促胰素效应丧失，也涉及骨骼受损;（6）脂肪组织增加脂肪因子及炎性因子的释放进一步破坏了骨组织稳态。
　　严格的血糖控制可能会增加低血糖并因此增加摔倒的概率。目前，临床试验尚没有一致的证据表明严格的血糖控制对骨折有正面或负面的影响。HbA1c<7%可预防慢性并发症，特别是年轻和没有并发症的患者，因此可能减少跌倒和相关骨折的发生。T2DM患者要强调减轻体重应该适当增加体力活动以防止骨质流失。
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　　（收稿日期：2019-10-17） （本文編辑：董悦）
　　通信作者：赵冬琴
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